神经元特异性发育因子LIN-39通过调控染色质可塑性介导胰岛素信号通路缺陷型线虫的长寿机制

本研究揭示了秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中HOX转录因子LIN-39作为神经元特异性发育决定因子，通过调控染色质可塑性和VC神经元成熟过程，协同DAF-16/FOXO促进胰岛素/IGF-1信号通路(IIS)缺陷型突变体长寿的新机制。研究人员整合ATAC-seq和mRNA-seq技术，发现LIN-39在L3发育阶段特异性开启增强子区域，维持神经肽信号通路相关基因表达，为理解发育程序与寿命调控的关联提供了重要线索。该成果发表于《Nature Communications》，为衰老干预提供了新的分子靶点。

　　

在探索人类健康长寿的道路上，科学家们一直对胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路(IIS)的调控机制充满兴趣。这个古老而保守的通路在多种生物中都被证明能够显著延长寿命，其中最著名的例子就是秀丽隐杆线虫daf-2突变体——这些"长寿明星"的寿命可以达到普通线虫的两倍。然而，尽管已知转录因子DAF-16/FOXO在这一过程中发挥核心作用，但关于染色质动态变化如何参与这一过程，以及是否存在组织特异性的调控机制，仍然是未解之谜。

来自Karolinska Institutet的研究团队在《Nature Communications》发表的最新研究给出了令人惊喜的答案。他们发现，在daf-2突变体中，那些随着年龄增长趋于关闭的增强子区域反而会重新开放并变得转录活跃。更引人注目的是，这些区域富含HOX转录因子LIN-39的结合位点，而这种神经元特异性的发育决定因子，竟然成为了IIS缺陷型线虫实现长寿的关键开关。

研究人员运用了多项关键技术：通过ATAC-seq分析染色质可塑性变化，结合mRNA-seq追踪基因表达动态；利用组织特异性RNAi系统定位LIN-39的功能组织；采用单细胞转录组分析揭示VC神经元特征；构建阶段特异性RNAi模型确定关键时间窗口。这些技术的综合运用为揭示发育程序与寿命调控的关联提供了多维证据。

"衰老线虫经历染色质可及性变化"部分显示，在glp-4突变体（生殖系缺陷型）中，研究人员鉴定出9196个差异可及区域(DARs)，其中55%的变化在成虫第3天就已出现并持续到第7天。这些变化与邻近基因的表达改变显著相关，表明存在大量功能相关的染色质重组事件。

"降低IIS引起广泛的染色质可及性变化"部分揭示，daf-2(e1370)突变体在成虫第1天就表现出3912个开放和2850个关闭的DARs。特别值得注意的是，这些变化在远端非编码区(distNC)尤为显著，且与正常衰老过程中变化方向相反，暗示IIS可能通过对抗衰老相关的染色质关闭来延长寿命。

"LIN-39结合开放的增强子并促进长寿"部分通过转录因子结合位点分析锁定了19个候选因子，其中LIN-39的缺失使daf-2突变体寿命缩短达53%。其过表达则能延长野生型线虫寿命，证明其本身具有促长寿功能。染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)数据显示，LIN-39主要结合在增强子区域，这些区域在daf-2突变体中保持开放状态。

"LIN-39通过神经系统调控寿命"的发现尤为关键。神经元特异性敲除LIN-39使daf-2突变体寿命缩短65%，远高于全身性敲除效果。阶段特异性实验表明，LIN-39仅在L3发育阶段发挥作用，成虫期敲除几乎无效，这将其定位为罕见的"发育特异性寿命决定因子"。

"LIN-39开启年龄调控神经元基因的增强子"部分显示，LIN-39调控的DARs中有70%与daf-2诱导的开放区域重叠。这些区域邻近的基因显著富集于神经元衰老相关基因，特别是在胆碱能和GABA能神经元中。遗传互作实验证实，胆碱能信号缺陷(unc-17突变)可部分挽救lin-39 RNAi的寿命缩短效应。

"LIN-39通过VC神经元调控寿命"的结论来自多重证据：VC神经元是唯一在L3期成熟的LIN-39阳性胆碱能神经元；单细胞转录组显示daf-2突变体VC神经元中神经肽信号通路显著改变；更重要的是，LIN-39在缺乏VC神经元的雄性线虫中失去促长寿功能，而DAF-16的作用则保留。

"LIN-39介导的寿命调控需要DAF-16"部分揭示了两种转录因子的协同机制。DAF-16缺失完全阻断了lin-39 RNAi的寿命缩短效应。ATAC-seq分析发现两者共同调控的增强子区域显著富集于神经系统发育相关通路，提示它们可能形成转录复合物，共同维持VC神经元的关键特性。

这项研究的重要意义在于：首先，它首次将HOX转录因子的发育调控功能与成年期寿命决定联系起来，揭示了发育程序影响衰老进程的新范式；其次，阐明了染色质可塑性变化作为IIS延长寿命的介质机制，特别是增强子区域的动态调控；最后，确定了VC神经元作为寿命调控的关键枢纽，其通过神经肽信号协调机体衰老进程的发现，为理解神经-系统对话提供了新视角。这些发现不仅丰富了衰老生物学理论，也为开发靶向神经系统的抗衰老干预策略提供了潜在靶点。