脂肪组织来源的PRXL2A通过PTAFR-AMPK信号轴抑制肝脏新生脂肪生成：一项针对代谢性疾病治疗新靶点的研究

本研究揭示了脂肪组织在禁食状态下分泌的PRXL2A通过结合肝脏受体PTAFR（血小板激活因子受体），激活钙信号-AMPK通路，抑制SREBP1（固醇调节元件结合蛋白1）介导的肝脏新生脂肪生成（DNL）。该发现为代谢相关脂肪肝病（MAFLD）和肥胖等脂代谢紊乱疾病提供了新的治疗靶点。

　　

在代谢调控领域，肝脏新生脂肪生成（de novo lipogenesis, DNL）的异常激活是肥胖、代谢相关脂肪肝病（MAFLD）和胰岛素抵抗等疾病的核心病理环节。尽管已知胰岛素和胰高血糖素在进食-禁食转换中对DNL的调控起关键作用，但禁食期间其他激素的参与机制仍存在重大知识空白。这一科学问题的解答，对于理解代谢紊乱的分子机制和开发新型治疗策略具有重要意义。

清华大学的研究团队通过系统性研究，发现了一种名为PRXL2A（过氧化物还原酶样蛋白2A）的新型脂肪因子。该蛋白在禁食状态下由脂肪组织特异性分泌，通过结合肝脏中的PTAFR受体，激活钙离子动员和AMPK（AMP激活蛋白激酶）信号通路，进而抑制SREBP1控制的脂肪生成程序。这一发现不仅填补了禁食期代谢调控的理论空白，还为代谢性疾病提供了潜在的治疗靶点。相关研究成果发表在《Nature Communications》上。

研究团队运用了多种关键技术：通过蛋白质组学筛选禁食特异性血浆蛋白；利用组织特异性基因敲除小鼠（脂肪组织Prxl2a敲除和肝脏Ptafr敲除）验证靶点功能；采用显微尺度热泳动（MST）测定PRXL2A与PTAFR的结合亲和力；通过钙成像技术解析下游信号传导机制；结合人类肥胖队列分析PRXL2A的临床相关性。

PRXL2A是禁食诱导的脂肪因子

质谱分析发现禁食小鼠血浆中PRXL2A水平显著升高。脂肪组织特异性敲除实验证实，脂肪细胞是循环PRXL2A的主要来源，其分泌受低葡萄糖和AMPK激活剂AICAR调控。

Prxl2a敲除促进肝脏脂肪生成

脂肪组织缺失PRXL2A的小鼠在禁食期表现出：肝脏脂肪生成基因（Acc1、Fasn、Scd1）表达上调，SREBP1活性增强，伴随肝脏和血浆甘油三酯（TG）水平升高。高脂饮食喂养后，这些小鼠出现更严重的肥胖和胰岛素抵抗。

PRXL2A通过PTAFR受体发挥作用

结合实验和结构分析表明，PRXL2A以纳摩尔级亲和力（K_d=6.80±0.75 nM）结合PTAFR，关键结合位点W83A突变会完全阻断该相互作用。肝脏特异性敲除Ptafr的小鼠重现了Prxl2a敲除的表型，证实该受体在信号传导中的必要性。

钙-AMPK轴介导代谢调控

机制研究表明，PRXL2A-PTAFR复合物激活Gαq/11-磷脂酶C（PLC）通路，促进内质网钙释放。钙离子通过激活CaMKK2-AMPK级联反应，最终抑制SREBP1的转录活性。

治疗潜力验证

外源注射PRXL2A能显著改善肥胖小鼠的肝脏脂肪堆积和胰岛素敏感性，且该效应依赖于PTAFR和AMPK的完整功能。人类队列分析显示，肥胖个体血浆PRXL2A水平升高但存在作用抵抗现象。

这项研究首次揭示了脂肪-肝脏器官间对话的新机制：禁食时脂肪组织通过PRXL2A-PTAFR信号轴远程调控肝脏脂代谢。该发现不仅完善了代谢调控的理论框架，更重要的是为MAFLD等疾病提供了潜在的治疗策略——通过增强PRXL2A信号或靶向PTAFR受体来恢复代谢稳态。值得注意的是，肥胖状态下尽管PRXL2A水平代偿性升高，但可能因受体后信号缺陷导致"激素抵抗"，这一现象与瘦素抵抗类似，为理解代谢疾病的病理机制提供了新视角。未来研究可进一步探索PRXL2A在其他组织（如肌肉、肾脏）中的功能，以及开发长效PRXL2A类似物用于临床转化。