聚甘氨酸介导的FAM98B聚集破坏GGC重复疾病中的tRNA加工

来自国际研究团队的最新研究揭示了GGC重复序列疾病的新型致病机制。研究人员发现由GGC重复扩增产生的聚甘氨酸(polyGly)蛋白会通过FAM98B的甘氨酸富集无序区(IDR)特异性捕获tRNA连接酶复合体(tRNA-LC)，导致tRNA加工缺陷。该研究首次建立了蛋白质聚集与tRNA生物合成障碍的病理联系，为多种神经退行性疾病提供了潜在治疗靶点。

　　

当基因组中的GGC三核苷酸重复序列异常扩增时，会产生含有聚甘氨酸(polyGly)的毒性蛋白。这些"黏人"的polyGly蛋白就像分子界的魔术贴，特别容易抓住那些富含甘氨酸的蛋白质伙伴。科学家们惊讶地发现，其中被"黏"得最牢的竟是FAM98B——这个拥有全人类蛋白质组最甘氨酸富集区域的神秘分子。

FAM98B可不是等闲之辈，它是tRNA连接酶复合体(tRNA-LC)的重要成员。这个分子机器专门负责把切割后的tRNA片段重新缝合起来。当polyGly蛋白把FAM98B"绑架"进蛋白聚集体后，细胞里可用的tRNA-LC数量骤减，导致tRNA加工流水线瘫痪。研究人员在FXTAS和NIID患者脑组织中，都观察到了tRNA连接酶被"挖墙脚"的现象，还发现了大量未完成拼接的tRNA"半成品"。

为了验证这个发现，科学家们玩起了"分子消失术"，从小鼠大脑中特异性清除Fam98b基因。这些可怜的小家伙很快出现了运动失调、小脑退化等典型神经病变症状，完美复刻了人类患者的临床表现。

这项研究就像解开了一个困扰科学界多年的"分子绑架案"：GGC重复疾病和某些先天性tRNA加工缺陷疾病看似风马牛不相及，实则共享相同的致病通路。更令人振奋的是，修复tRNA连接功能可能成为治疗这类疾病的新思路，就像为瘫痪的分子工厂送去新的装配工人。