缺氧响应性tRNA衍生小RNA通过RNA自噬途径发挥肾脏保护作用

缺氧微环境如何调控肾脏保护机制？研究人员发现tRNA-Asp-GTC-3′tDR在缺氧条件下激活自噬流，通过形成G-四链体结构结合PUS7酶，抑制组蛋白mRNA假尿苷化修饰，进而引导mRNA进入自噬体-溶酶体降解途径。该机制在小鼠和人类肾病模型中均显示显著肾脏保护功能，为靶向RNA自噬治疗肾脏疾病提供新思路。

　　

在肾脏细胞应对缺氧压力时，一种源自tRNA-Asp-GTC_3'末端的小RNA片段（tRNA-Asp-GTC-3′tDR）展现出惊人的调控能力。这个缺氧诱导产生的分子玩家不仅能激活细胞自噬流，当其表达被抑制时还会阻断这一关键生理过程。研究人员通过小鼠肾脏疾病模型的基因功能实验证实，这个小RNA分子具有显著的肾脏保护作用。

深入机制研究发现，tRNA-Asp-GTC-3′tDR能够折叠成稳定的G-四链体（G-quadruplex）结构，像分子海绵一样捕获假尿苷合成酶PUS7。这种巧妙的分子互作阻断了PUS7对组蛋白mRNA的催化修饰功能，导致组蛋白mRNA的假尿苷化（pseudouridylation）缺陷。有趣的是，这些"未修饰"的mRNA会被细胞识别并引导至自噬体-溶酶体途径，开启独特的RNA自噬（RNA autophagy）过程。

这项研究揭示的tDR-RNA自噬调控通路在人类和小鼠肾脏疾病中均被激活，暗示其在临床治疗中的潜在价值。tRNA-Asp-GTC-3′tDR通过这种精巧的分子机制，帮助维持肾脏细胞稳态，为对抗肾脏损伤提供了新型分子靶点。