INO80通过构象开关自抑制调控核小体定位的分子机制

为揭示染色质重塑复合物INO80如何响应侧翼DNA长度精确调控核小体定位，研究人员通过冷冻电镜(cryo-EM)和生化分析发现，当侧翼DNA短于40bp时，Arp8模块呈现刹车样构象抑制滑动活性；而80bp侧翼DNA可解除抑制使滑动速率提升100倍。该研究阐明了染色质重塑酶通过构象开关实现精密调控的新机制。

　　

真核细胞将DNA包装成核小体(nucleosome)的过程会遮蔽约150个碱基对，其精确定位对DNA复制和转录调控至关重要。染色质重塑复合物INO80作为分子"定位师"，能根据侧翼DNA长度动态调整核小体位置。最新研究发现，当侧翼DNA仅40bp时，INO80的Arp8模块会像拉起手刹般旋转180°，阻碍其与DNA结合，使核小体滑动速度骤降；而当侧翼DNA延长至80bp时，这个"分子刹车"被释放，滑动效率飙升100倍。

冷冻电镜结构解析显示，Arp8模块的构象变化如同精密开关：其带负电的N端区域在短DNA条件下会自发折叠成抑制状态，就像收起的船锚；而长DNA则能解开这个"分子结"，暴露出与DNA结合的活性位点。有趣的是，直接敲除Arp8模块或突变其N端，都能让复合物无视DNA长度限制全速工作。

这项研究颠覆了传统认知——Arp8模块并非简单的"DNA尺子"，而是进化出的精密调控开关。这种构象依赖的自抑制(auto-inhibition)机制，既解释了INO80如何在转录起始位点(TSS)和复制起点(ORC)附近精确排布核小体，也暗示了其在DNA损伤时快速解聚核小体簇的分子基础。从40亿年前的原始重塑酶到现代精密调控系统，这项发现为理解染色质重塑机器的进化提供了关键线索。