基于计算设计的固有无序蛋白区域高特异性结合蛋白开发

针对固有无序蛋白(IDR)难以靶向的挑战，来自Wu等的研究团队开发了结合物理建模与深度学习(RFdiffusion)的计算设计流程，成功构建了39种靶向不同无序肽段的高亲和力结合蛋白(Kd达pM-nM级)，在细胞成像、信号调控等领域展现出应用潜力。

　　

固有无序蛋白(Intrinsically Disordered Proteins, IDPs)及其功能域虽缺乏固定三维结构，却在细胞组织、生物分子互作、信号传导等过程中扮演关键角色。Wu团队创新性地建立了"诱导契合"设计策略，通过融合物理建模与深度学习技术(RFdiffusion)，构建了能特异性识别各类无序肽段的蛋白结合库。

研究团队首先采用经典设计方法生成具有重复结构的蛋白支架，其表面口袋可适配重复肽段序列；继而通过深度学习重组优化结合界面，最终形成覆盖不同构象的通用设计模板。针对18种合成肽段和21种治疗相关IDR的测试显示，39/43的设计结合蛋白表现出pM-nM级解离常数(K_d)，且具有高度特异性。

这些设计成果在多个场景展现应用价值：既能从细胞裂解液中富集低丰度蛋白用于组学研究，又可靶向癌症相关受体无序区域，甚至能调控G蛋白偶联受体(GPCR)信号通路。与靶向折叠蛋白的传统方法不同，该技术巧妙利用IDR的构象可塑性，通过引导目标序列形成"特权结合构象"实现高效识别——例如使疏水残基定向排列，极性残基形成定制化结合模式。

这项突破性工作为IDP靶向提供了通用解决方案，其设计流程可扩展至任意无序蛋白区域，为疾病治疗、分子检测等领域开辟了新途径。代表性设计案例的结构模型显示，结合蛋白(蓝色)与目标肽段(棕褐色)通过精确的界面残基(棒状模型)形成稳定复合物。