综述：异位伤害感受器出芽作为类风湿关节炎疼痛的关键外周驱动因素

这篇综述深入探讨了类风湿关节炎（RA）疼痛的分子机制，特别关注了低炎症状态下滑膜成纤维细胞通过分泌轴突导向分子（如netrin-4、ephrins、BMPs）驱动伤害感受器（nociceptor）异常出芽的病理过程。研究整合了单细胞转录组学（scRNA-seq）和配体-受体互作组学数据，揭示了非炎症性疼痛与神经元可塑性（neuronal plasticity）的关联，为靶向治疗（如JAK抑制剂、EphB受体拮抗剂）提供了新方向。

　　

异位伤害感受器出芽作为类风湿关节炎疼痛的关键外周驱动因素

引言

类风湿关节炎（RA）是一种以关节慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，疼痛是其最棘手的症状之一。尽管疾病修饰抗风湿药（DMARDs）能有效控制炎症，但约30%患者仍存在与疾病活动度不匹配的残余疼痛。近年研究发现，滑膜成纤维细胞在低炎症状态下持续分泌促神经出芽分子，导致伤害感受器异常增殖，可能是疼痛持续的核心机制。

滑膜组织的促伤害性分子变化

滑膜成纤维细胞在低炎症RA中上调815个与神经发育相关的基因，包括netrin-4、ephrins和骨形态发生蛋白（BMPs）。通过配体-受体互作分析，这些分子与背根神经节（DRG）神经元表面的CD44、RET和PLXND1等受体结合，激活轴突导向（axon guidance）和突触发生（synaptogenesis）通路。实验证实，netrin-4能显著增加小鼠DRG中CGRP⁺神经元的出芽分支，而ephrin-B2通过EphB2-MNK-eIF4E信号通路增强伤害感受器对PGE₂的敏感性。

感觉神经元的分子与生理适应

RA患者的DRG转录组显示，神经元发育相关基因（如EFNB3、NTRK1）显著上调，同时出现IgG抗体沉积和Kir6.1钾通道异常。这种改变可能导致"静息伤害感受器"（OSMR⁺/SST⁺亚型）在关节中被激活，使其对机械刺激产生反应。值得注意的是，血管生成（angiogenesis）与神经出芽常协同发生，抗VEGF药物在动物模型中已显示出缓解疼痛的潜力。

疾病异质性与治疗展望

根据滑膜细胞组成，RA可分为6种细胞类型丰度表型（CTAPs），其中成纤维细胞主导型对利妥昔单抗反应较差。针对异常神经出芽的靶向策略包括：

1. 阻断ephrin-EphB信号（如小分子抑制剂）

2. 调节JAK-STAT通路（如托法替尼）

3. 抑制GDNF家族配体-RET相互作用

   临床前研究表明，靶向MNK激酶或Nav1.8钠通道也能减少神经元异常放电。

结论

滑膜成纤维细胞驱动的伤害感受器出芽，为解释RA疼痛与炎症脱节提供了新范式。未来需通过空间转录组等技术明确特定神经元亚型的时空变化，并开发既能抑制炎症又能逆转神经可塑性的"双效DMARDs"。这一发现不仅革新了对RA疼痛机制的理解，也为其他慢性炎症性疼痛疾病的研究提供了借鉴。