综述：基因和干细胞疗法治疗视网膜退行性疾病：进展、挑战与未来方向

这篇综述系统探讨了基因与干细胞疗法在视网膜退行性疾病（RDDs）中的最新进展，聚焦于光感受器（PRs）、视网膜色素上皮（RPE）和视网膜神经节细胞（RGCs）的再生修复策略。文章梳理了临床前/临床试验中载体（如AAV）、免疫屏障及递送技术的挑战，为遗传性与获得性RDDs的治疗提供了突破性视角。

　　

Abstract

视网膜退行性疾病（RDDs）是全球不可逆视力丧失的主因，其核心病理机制涉及光感受器（PRs）、视网膜色素上皮（RPE）和视网膜神经节细胞（RGCs）的渐进性凋亡。由于神经视网膜再生能力有限且现有疗法效果不佳，基因编辑与干细胞技术成为逆转疾病进程的新希望。

基因治疗：精准靶向遗传缺陷

基于腺相关病毒（AAV）的基因递送系统已成功用于纠正RPE65突变导致的莱伯氏先天性黑蒙症（LCA），临床试验显示患者视功能显著改善。然而，载体容量限制（<4.7kb）和免疫原性仍是跨血-视网膜屏障递送的关键瓶颈。新型CRISPR-Cas9基因编辑工具为更复杂的遗传突变（如USH2A基因）提供了潜在解决方案。

干细胞疗法：细胞替代与神经保护

诱导多能干细胞（iPSCs）分化的RPE细胞片层移植已进入III期临床试验，可重建布鲁赫膜结构并延缓地理萎缩进展。类器官技术衍生的PRs前体细胞在动物模型中成功整合至宿主视网膜外层，但突触重构效率不足30%。间充质干细胞（MSCs）的旁分泌效应则通过调节VEGF/PDGF通路减轻炎症微环境。

挑战与未来方向

• 载体优化：工程化AAV衣壳（如AAV2-7m8）可提升视网膜全层转染效率

• 免疫调控：IL-10基因修饰的MSCs可降低移植排斥反应

• 递送技术：磁导航微针阵列实现RGCs靶向给药

• 标准化评估：多模态OCT/ERG检测体系亟待建立

结论

尽管存在技术壁垒，基因与干细胞疗法的协同应用正推动RDDs治疗从症状管理迈向功能重建。下一代治疗策略需整合单细胞测序与人工智能预测模型，最终实现个性化视网膜再生。