伊马替尼通过抑制PDGFR介导的JMJD3表达和激活保护脊髓损伤后血脊髓屏障完整性

本研究针对脊髓损伤(SCI)后血脊髓屏障(BSCB)破坏导致继发性损伤的关键问题，探索了酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的神经保护机制。韩国庆熙大学团队通过体内外实验证实，伊马替尼通过抑制PDGFRα/β磷酸化，下调组蛋白去甲基化酶JMJD3的表达和活性，进而减少MMP-9介导的紧密连接蛋白降解，显著改善BSCB完整性和功能恢复。该研究为SCI治疗提供了新的靶向策略，发表于《Fluids and Barriers of the CNS》。

　　

脊髓损伤是导致患者终身残疾的重大健康问题，其破坏性不仅来自最初的机械损伤，更源于后续的"多米诺骨牌"式继发损伤。其中，血脊髓屏障(BSCB)的破坏被视为这场灾难的"第一张骨牌"——这道重要的生理屏障一旦崩溃，炎症细胞和毒性物质便会长驱直入，引发连锁反应般的神经损伤。然而，目前临床上仍缺乏有效保护BSCB的特异性药物，这成为脊髓损伤治疗的关键瓶颈。

韩国庆熙大学(Kyung Hee University)的Chan Sol Park、Jee Youn Lee和Tae Young Yune研究团队在《Fluids and Barriers of the CNS》发表的重要研究，揭示了抗癌药物伊马替尼(Imatinib)在脊髓损伤中的全新保护机制。研究人员发现，这种原本用于治疗白血病的酪氨酸激酶抑制剂，能够通过阻断PDGFR-JMJD3-MMP-9这条新发现的信号通路，有效加固摇摇欲坠的血脊髓屏障，为脊髓损伤治疗提供了新的靶向策略。

为阐明这一机制，研究团队采用了多层次的实验方法：通过大鼠T9节段挫伤模型模拟临床脊髓损伤；运用Evans blue染色和跨内皮电阻(TEER)测定评估屏障通透性；采用氧糖剥夺(OGD)模型处理bEnd.3内皮细胞模拟缺血损伤；通过Western blot、免疫荧光和明胶酶谱分析等技术检测PDGFR、JMJD3和MMP等关键分子的表达与活性；最后通过行为学测试评价功能恢复情况。

【Imatinib抑制PDGFRα和β的激活】

研究发现，脊髓损伤后PDGFRα和PDGFRβ在血管内皮细胞中表达显著增加，其磷酸化水平在损伤后5天达到峰值。伊马替尼处理可特异性抑制PDGFR磷酸化而不影响其总蛋白表达，这一现象在OGD/R处理的bEnd.3细胞模型中得到验证。免疫荧光双标显示，磷酸化PDGFRα/β(p-PDGFRα/β)与内皮标志物RECA1共定位，证实PDGFR激活主要发生在血管内皮细胞。

【保护血脊髓屏障完整性】

通过Evans blue渗出实验发现，伊马替尼显著降低脊髓损伤后1天和5天的染料渗出量，接近假手术组水平。Western blot分析显示，伊马替尼有效阻止了紧密连接蛋白ZO-1和occludin的降解。明胶酶谱分析揭示，伊马替尼选择性抑制MMP-9而非MMP-2的活性，这与RT-PCR显示的MMP-9 mRNA表达下调结果一致。

【调控JMJD3表达与活性】

研究首次证实PDGFR信号调控JMJD3的表达与活性。脊髓损伤后JMJD3表达增加伴随组蛋白H3K27me3水平下降，而伊马替尼处理可逆转这一变化。在OGD/R模型中，JMJD3抑制剂GSK-J4与伊马替尼联用未产生叠加效应，提示PDGFR位于JMJD3上游。这种调控关系在体外TEER实验中得到进一步验证——伊马替尼处理显著改善OGD/R导致的内皮屏障功能障碍。

【减轻继发性损伤】

伊马替尼治疗显著减少脊髓损伤后MPO⁺中性粒细胞和ED-1⁺巨噬细胞浸润，下调TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子表达。TUNEL染色和cleaved caspase-3检测显示，伊马替尼减少神经元和CC1⁺少突胶质细胞凋亡。Luxol fast blue染色证实其减轻髓鞘丢失，NF200和5-HT免疫染色显示轴突保护作用。

【促进功能恢复】

行为学测试表明，伊马替尼治疗组在BBB评分、斜面测试、网格行走和足迹分析等方面均显著优于对照组。损伤35天后，治疗组病灶体积明显缩小，运动功能恢复更佳。

这项研究首次阐明了PDGFR-JMJD3-MMP-9轴在脊髓损伤后血脊髓屏障破坏中的核心作用，为理解继发性损伤机制提供了新视角。伊马替尼作为已获批临床使用的药物，其重新定位为脊髓损伤治疗提供了快速转化的可能性。研究不仅发现了一个可操作的分子靶点，更重要的是揭示了表观遗传调控在血脊髓屏障稳态维持中的关键地位，为开发联合靶向PDGFR和JMJD3的新型神经保护策略奠定了理论基础。未来研究可进一步探索PDGFR下游具体信号分子与JMJD3的调控关系，以及伊马替尼在其他中枢神经系统屏障相关疾病中的应用潜力。