SNHG4/miR-204-5p/SRPB2轴通过抑制铁死亡加重肝细胞癌进展的机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)治疗抵抗和预后差的临床难题，揭示了剪接体组分SNRPB2通过SNHG4/miR-204-5p轴调控铁死亡(Ferroptosis)的新机制。研究人员发现SNRPB2在HCC中异常高表达且与不良预后相关，其缺失可通过促进脂质ROS积累和GSH耗竭增强铁死亡，而lncRNA SNHG4作为ceRNA通过吸附miR-204-5p正向调控SNRPB2。该研究首次阐明SNRPB2在铁死亡中的调控作用，为克服索拉非尼(Sorafenib)耐药提供了新靶点。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其治疗面临两大困境：早期诊断困难导致多数患者确诊时已失去手术机会，以及现有靶向药物如索拉非尼(Sorafenib)普遍存在耐药问题。近年来，铁死亡(Ferroptosis)这种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，因其在肿瘤治疗中的潜力备受关注。然而，调控HCC铁死亡的关键分子及其机制仍存在巨大探索空间。

中南大学湘雅医学院附属株洲医院血液科的研究团队在《Discover Oncology》发表的重要研究，首次揭示了剪接体组分小核核糖核蛋白多肽B2(SNRPB2)通过SNHG4/miR-204-5p分子轴抑制铁死亡、促进HCC进展的新机制。研究人员通过多组学分析结合实验验证，不仅确立了SNRPB2作为HCC独立预后标志物的临床价值，更发现其调控铁死亡的独特功能，为突破HCC治疗瓶颈提供了理论依据和潜在干预靶点。

研究采用TCGA、GTEx和GEO数据库进行生物信息学分析，建立76对临床HCC组织样本队列进行qPCR和免疫组化验证，通过CCK-8、克隆形成和transwell实验评估细胞表型，并利用裸鼠移植瘤模型进行体内验证。铁死亡相关指标检测包括C11-BODIPY标记的脂质ROS流式检测、GSH含量测定和铁离子检测，分子机制研究采用双荧光素酶报告基因验证ceRNA调控网络。

SNRPB2在HCC中异常高表达且预后不良

通过TCGA和GTEx数据库的泛癌分析显示，SNRPB2在28种癌症中显著高表达，其中HCC组织中的mRNA水平较正常肝组织升高3.2倍。临床样本验证发现76对HCC组织中SNRPB2蛋白表达显著上调，且与肿瘤分级正相关。生存分析表明高表达SNRPB2患者的中位总生存期(OS)缩短40%，多因素Cox回归证实其是独立预后因素。

SNRPB2缺失抑制HCC恶性表型

在HepG2和Hep3B细胞系中敲低SNRPB2可使细胞增殖率下降65%，克隆形成能力减弱3.8倍，迁移细胞数减少72%。裸鼠移植瘤实验显示SNRPB2敲除使肿瘤体积缩小58%，重量减轻47%，免疫组化显示增殖标志物Ki-67表达同步降低。

SNRPB2通过抑制铁死亡促进HCC进展

基因集富集分析(GSEA)发现SNRPB2高表达组显著富集于"铁死亡"、"氧化应激反应"等通路。功能实验证实SNRPB2敲除使细胞对铁死亡诱导剂RSL-3敏感性提高2.3倍，同时导致脂质ROS增加4.5倍、GSH降低62%和亚铁离子积累2.8倍。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可逆转这些效应，移植瘤组织中铁死亡标志物4-HNE表达增加3.1倍。

SNHG4/miR-204-5p轴调控SNRPB2表达

通过miRNA靶点预测和生存分析筛选出miR-204-5p作为SNRPB2的关键调控因子，双荧光素酶报告基因证实其直接结合SNRPB2 3'UTR。进一步发现lncRNA SNHG4作为分子海绵吸附miR-204-5p，过表达SNHG4可使SNRPB2 mRNA水平恢复81%，并挽救SNRPB2敲除导致的铁死亡增强和肿瘤抑制效应。

SNRPB2参与索拉非尼耐药

在索拉非尼耐药(SR)细胞系中SNRPB2表达升高2.4倍，敲除SNRPB2使细胞对索拉非尼敏感性提高3.1倍，同时增强药物诱导的脂质ROS产生。通过RNAactDrug数据库预测2-(1-哌嗪)萘茜素等小分子化合物与SNRPB2具有高亲和力(结合能-6.546 kcal/mol)，为克服耐药提供潜在策略。

这项研究首次阐明SNRPB2在HCC中的致癌作用及其通过抑制铁死亡促进肿瘤进展的分子机制，创新性地发现SNHG4/miR-204-5p/SRPB2调控轴。不仅为HCC预后评估提供了新的生物标志物，更重要的是揭示了靶向SNRPB2诱导铁死亡以增强索拉非尼疗效的治疗新思路。研究采用的ceRNA机制解析和铁死亡调控网络研究方法，为其他恶性肿瘤的耐药机制研究提供了范式参考。特别值得注意的是，该研究将剪接体组分与铁死亡调控这两个看似不相关的领域建立联系，拓展了对肿瘤细胞死亡调控网络的认识边界。