综述：肝细胞癌中的自然杀伤细胞治疗：全面综述

这篇综述全面探讨了自然杀伤（NK）细胞在肝细胞癌（HCC）治疗中的潜力与挑战。文章系统分析了NK细胞的抗肿瘤机制（如ADCC、TRAIL途径）、免疫抑制微环境（TME）的影响，以及当前免疫治疗策略（包括CAR-NK、检查点抑制剂和疫苗）。重点强调了克服HCC免疫逃逸（如NKG2D配体下调）和增强NK细胞功能（如IL-15刺激）的突破性进展，为HCC的细胞免疫治疗提供了前瞻性视角。

　　

肝细胞癌中的自然杀伤细胞治疗：全面综述

1. 引言

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，预计2040年将导致130万人死亡。其五年生存率低于20%，且多数患者确诊时已处于晚期。传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如索拉非尼的疗效有限，促使研究者转向免疫治疗。自然杀伤（NK）细胞因其无需预先致敏即可识别并杀伤肿瘤细胞的特性，成为HCC治疗的新希望。NK细胞通过释放穿孔素、颗粒酶或激活死亡受体（如FasL/TRAIL）直接杀伤肿瘤，同时分泌IFN-γ和TNF-α等细胞因子协调免疫反应。

2. HCC肿瘤微环境

HCC的肿瘤微环境（TME）富含免疫抑制性细胞（如MDSC、TAM）和因子（如TGF-β、IL-10），通过下调NK细胞激活受体（如NKG2D）或上调抑制性受体（如NKG2A、PD-1）削弱其功能。例如，可溶性MICA/B的释放会阻断NKG2D信号，而CAF分泌的PGE2进一步抑制NK活性。

3. NK细胞治疗现状

3.1 过继性NK细胞治疗

• 异体与自体NK细胞：异体NK因KIR错配可避免肿瘤免疫逃逸，但需化疗预处理。脐带血来源的NK细胞（CB-NK）因低毒性成为优选。

• CAR-NK技术：靶向GPC3或c-MET的CAR-NK在临床前模型中显著抑制HCC生长。例如，双靶点（GPC3+CD147）CAR-NK通过synNotch逻辑门控减少脱靶效应。

4. 增强NK细胞功能的策略

4.1 免疫检查点阻断

PD-1/PD-L1抑制剂可逆转NK细胞耗竭，而抗NKG2A抗体（如monalizumab）在HBV相关HCC中展现潜力。

4.2 基因递送与疫苗

腺病毒载体递送IL-12基因或mRNA疫苗可激活NK细胞。DC疫苗通过下调Treg比例增强NK活性。

4.3 天然药物

洛蒙真菌素通过抑制ADAM17减少sMICA释放，而蜂毒肽类似物TT-1通过NKG2D-MICA相互作用提升细胞毒性。

5. 挑战与展望

NK细胞治疗面临体内持久性短、TME免疫抑制等难题。未来需结合代谢调控（如阻断TGF-β信号）和工程化改造（如记忆样NK细胞）以提升疗效。此外，circRNA（如circUHRF1）调控的NK细胞耗竭机制为联合治疗提供了新靶点。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持结论）