光敏剂维替泊芬通过抑制NLRP3炎症小体激活缓解痛风性关节炎发作

本研究针对痛风性关节炎(GA)急性发作中NLRP3炎症小体过度激活的临床难题，通过高通量筛选875种FDA批准药物，发现眼科药物维替泊芬(Verteporfin)可显著抑制NLRP3炎症小体依赖的IL-1β/IL-18分泌，并在MSU晶体诱导的小鼠GA模型中验证其减轻足爪肿胀和炎症反应的效果，为老药新用治疗痛风提供了新策略。

　　

痛风性关节炎(GA)作为全球发病率持续攀升的代谢性炎症疾病，其急性发作时关节内单钠尿酸盐(MSU)晶体触发的NLRP3炎症小体过度激活是核心病理机制。尽管现有降尿酸药物可控制病情，但治疗初期反而可能诱发急性发作，而传统抗炎药又缺乏对NLRP3的特异性靶向。这一临床困境促使威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin）的Daniel C. Shippy和Tyler K. Ulland团队开展药物重定位研究，最终发现眼科光敏剂维替泊芬具有抑制NLRP3炎症小体的新功能，相关成果发表于《Journal of Inflammation》。

研究人员采用三步递进的研究策略：首先通过875种FDA批准药物的高通量筛选，以骨髓源性巨噬细胞(BMDM)的IL-1β分泌为指标，结合剂量曲线和细胞毒性实验锁定维替泊芬；随后在基因敲除小鼠模型中验证其对NLRP3/caspase-1通路的特异性抑制；最后建立MSU晶体诱导的小鼠GA模型，通过足爪肿胀度测量和炎症因子检测评估疗效。关键技术包括：基于BMDM的NLRP3炎症小体激活模型、多重细胞因子检测(21-plex ELISA)、 caspase-1活性发光法检测(Caspase-Glo^? 1 Assay)以及小鼠足爪局部注射模型。

Verteporfin对NLRP3炎症小体的抑制作用

实验数据显示，4μM维替泊芬可使LPS/ATP激活的BMDM的IL-1β分泌降低96%（图1A-B），且能特异性抑制Nlrp3^-/-和Casp1^-/-小鼠BMDM的IL-1β/IL-18分泌（图2A-B）。免疫印迹证实其显著减少caspase-1 p20切割（图2C-D），发光法检测显示caspase-1活性降低40%（图2E）。

广谱抗炎特性

在LPS单独刺激模型中，维替泊芬使TNF-α和CXCL1分别下降85%和72%（图4），而21因子检测显示其对IL-6、MCP-1等10种炎症因子均有抑制作用（图3）。这种双重调控提示其既能阻断NLRP3特异性通路，又可调节NF-κB等广谱炎症信号。

动物模型验证

MSU晶体注射24小时后，维替泊芬治疗组小鼠足爪肿胀度减少65%（图5D），组织内髓过氧化物酶(MPO)活性降低58%（图6A），关键炎症因子IL-1β和IL-18分别下降74%和63%（图6B-C），证实其能穿透组织发挥治疗作用。

这项研究首次揭示维替泊芬作为NLRP3炎症小体抑制剂的崭新机制，其独特优势在于：①作为已获批药物具有明确的安全性数据；②双重抑制NLRP3和广谱炎症通路；③在无光激活条件下仍保持活性。该发现不仅为痛风急性发作提供精准治疗选择，更为NLRP3相关疾病（如阿尔茨海默病、糖尿病）的药物开发开辟新思路。未来研究需进一步阐明维替泊芬是否通过干扰YAP/TEAD通路或线粒体功能来调控炎症小体组装，并探索其与其他抗痛风药物的协同效应。