杆状小胶质细胞：氧化应激诱导的神经退行性疾病早期反应新亚群及其uPA/GAP43信号机制

本研究针对神经退行性疾病中微胶质细胞形态与功能的关联性难题，通过构建谷胱甘肽缺陷型GCLC-KO小鼠模型，首次系统揭示了杆状小胶质细胞（rod-shaped microglia）作为疾病相关微胶质细胞（DAM）的特殊形态亚群，在氧化应激早期通过uPA信号通路和磷酸化GAP43介导的细胞骨架重塑机制。该发现发表于《Journal of Neuroinflammation》，为神经退行性病变的早期干预提供了新靶点。

　　

在探索大脑奥秘的过程中，科学家们发现小胶质细胞（microglia）就像神经系统的"免疫哨兵"，其形态变化与阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关。然而，一个多世纪前就被发现的杆状小胶质细胞（rod-shaped microglia）——这些细长如针的特殊细胞，虽在多种脑疾病中被观察到，却始终像蒙着面纱的舞者，其分子特征和功能意义长期未被揭示。

这一谜团引起了日本理化学研究所脑科学研究中心（RIKEN Center for Brain Science）和滋贺医科大学医学创新研究中心的研究团队关注。他们发现，在谷胱甘肽合成关键酶GCLC缺失的小鼠（GCLC-KO）中，这些杆状细胞会在神经退行性病变早期大量出现，随后逐渐减少。这一现象暗示：这些特殊形态的细胞可能是神经系统应对氧化应激的"第一响应者"。相关研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上，为理解神经退行的早期事件打开了新窗口。

研究人员运用了多项关键技术：通过免疫组化结合三维组织透明化技术（AbScale）解析杆状微胶质细胞的立体结构；采用单核RNA测序（snRNA-seq）分析皮层组织的转录组特征；利用RNAscope原位杂交技术进行形态-基因表达关联分析；并通过CRISPR/Cas9基因编辑构建C1q缺失小鼠模型验证分子机制。

Rod-shaped microglia that emerged before neurodegeneration became prominent in oxidative stress-enhanced mice

研究发现，在GCLC-KO小鼠2-3月龄时，皮层中杆状小胶质细胞数量达到峰值，早于5月龄才显著的神经退行性病变。这些细胞沿神经元纤维定向排列，形成"细胞列车"样结构，提示其可能参与早期神经保护机制。

Rod-shaped microglia formed elongated shapes by connecting multiple cells

三维重建显示，杆状细胞通过突起相互连接，沿MAP2⁺树突和MBP⁺髓鞘延伸，这种独特构象暗示其可能形成功能性网络。

C1q deficiency did not affect the formation of rod-shaped microglia

尽管补体C1q介导的突触修剪参与神经退行，但基因敲除实验表明杆状细胞的形成不依赖C1q通路，揭示了其独特的激活机制。

Rod-shaped microglia predominantly expressed DAM markers

双标记实验证实，杆状细胞高表达疾病相关微胶质细胞（DAM）标志物（Trem2、Cst7、Itgax），但低表达稳态标记P2ry12，提示其属于激活态DAM的特殊形态亚群。

snRNA-seq revealed Plau enrichment in DAM-like rod-shaped microglia

单核转录组分析发现，杆状细胞富集纤溶酶原激活物（Plau/uPA）信号通路相关基因，该通路通过降解细胞外基质促进细胞迁移。

Rod-shaped microglia exhibited uPA/GAP43 signaling activation

进一步研究发现，这些细胞特异性激活生长相关蛋白43（GAP43）的Thr172磷酸化位点，该修饰已知参与神经元轴突生长，首次证实其在微胶质细胞形态重塑中的作用。

这项研究首次系统阐明了杆状小胶质细胞的分子特征和形成机制，突破性地揭示：在氧化应激导致的神经退行早期，微胶质细胞会通过uPA/GAP43信号通路转变为杆状形态，这种转变独立于经典的补体激活途径。这些细长的细胞可能像"轨道工人"般沿神经纤维迁移，参与早期微环境调控。该发现不仅为理解神经退行性疾病的病理进程提供了新视角，更提示uPA和pGAP43可能成为早期干预的潜在靶点。未来研究若能阐明这些特殊细胞是"神经保护者"还是"损伤助推者"，将为开发时序精准的治疗策略奠定基础。