HUVECs外泌体通过PERK-ATF4-CRELD2通路调控血管-成骨耦联：骨质疏松治疗新靶点

本研究针对骨质疏松中血管-成骨耦联失衡的难题，揭示了人脐静脉内皮细胞（HUVECs）来源的外泌体（Exos）通过激活内质网应激（ER stress）关键通路PERK-ATF4-CRELD2，显著促进CD31hiEmcnhi型血管生成与成骨分化。该发现为开发基于外泌体的骨代谢疾病纳米药物提供了理论依据。

　　

骨质疏松症是威胁骨骼健康的重要疾病，其核心病理在于成骨细胞与破骨细胞功能失衡导致的骨量丢失。近年来，骨微环境中一类特殊的CD31^hiEmcn^hi血管（H型血管）被发现与骨代谢密切相关——它们不仅为骨组织提供营养支持，还能通过分泌PDGF-BB等因子直接调控成骨过程。然而，如何靶向调控这类血管的形成仍是未解之谜。与此同时，内质网应激（ER stress）作为细胞应对蛋白质折叠失衡的关键机制，其在骨代谢中的作用尚不明确。

针对这些科学问题，中国人民解放军南部战区总医院骨科医院的研究团队在《Stem Cell Research & Therapy》发表重要成果。研究人员发现人脐静脉内皮细胞（HUVECs）分泌的外泌体（Exos）能够通过递送关键蛋白CRELD2，激活PERK-ATF4信号通路，从而协调血管生成与成骨分化的耦联过程。这一发现不仅揭示了ER stress调控骨代谢的新机制，更为骨质疏松治疗提供了新型纳米药物开发思路。

研究采用多学科技术手段：通过超速离心法分离HUVECs-Exos，利用纳米颗粒追踪分析（NTA）和透射电镜（TEM）表征外泌体特性；建立卵巢切除（OVX）小鼠骨质疏松模型进行体内验证；采用微CT扫描、免疫荧光染色分析骨微结构与血管生成；通过qRT-PCR和Western blot解析分子机制。

研究结果揭示：

1. 外泌体促进成骨分化：HUVECs-Exos被BMSCs高效摄取后，显著提升碱性磷酸酶（ALP）活性及钙结节形成，成骨标志物BGLAP表达上调2.1倍（p<0.01）。
   

   

2. 增强血管生成能力：在Matrigel血管形成实验中，Exos处理组血管分支点增加3.2倍（p<0.01），划痕实验显示内皮细胞迁移率提升58%。
   

   

3. 体内挽救骨丢失：OVX小鼠经Exos治疗后，骨小梁体积分数（BV/TV）回升37%，CD31^hiEmcn^hi血管密度增加2.8倍（p<0.01），骨髓脂肪 vacuoles减少62%。
   

   

4. 分子机制解析：RNA测序发现CRELD2是Exos关键效应分子，其通过激活PERK磷酸化（提升3.5倍）促进ATF4核转位，最终驱动血管-成骨耦联。

这项研究首次阐明外泌体CRELD2通过ER stress通路协调骨血管微环境的新机制。相较于传统生长因子疗法，工程化外泌体具有靶向递送、天然生物相容性等优势。该成果不仅为理解骨代谢疾病提供新视角，更开创了基于"血管-成骨单元"调控的精准治疗策略，对骨质疏松、骨折不愈合等疾病的纳米药物开发具有重要指导意义。