人类与猕猴感染诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi）的免疫学比较研究：细胞因子动态与线粒体DNA释放的关联机制

本研究针对东南亚地区日益严重的诺氏疟原虫（P. knowlesi）人兽共患病问题，通过比较人类（急性感染）与猕猴（慢性感染）宿主的免疫应答差异，首次揭示了寄生虫基因组DNA（gDNA）和宿主线粒体DNA（mtDNA）释放对细胞因子动态的调控作用。研究发现人类患者以IL-10主导的抗炎反应与疾病严重程度相关，而猕猴宿主则表现为IL-6主导的免疫特征，为理解跨物种感染机制和开发靶向治疗策略提供了重要依据。

　　

在东南亚的热带雨林中，一种名为诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi）的疟疾寄生虫正悄然成为公共卫生新威胁。这种原本在猕猴群体中传播的病原体，随着人类活动范围的扩大，通过蚊媒实现了跨物种传播，导致人兽共患病例激增。令人担忧的是，尽管猕猴作为自然宿主能有效控制感染，人类感染却可能引发严重症状甚至死亡，这种宿主差异背后的免疫机制始终成谜。马来西亚沙巴州的研究人员敏锐捕捉到这一科学问题，在《Malaria Journal》发表了一项开创性研究，首次揭示了寄生虫基因组DNA和宿主线粒体DNA释放如何塑造截然不同的免疫应答景观。

为解开这一谜团，马来西亚沙巴大学医学与健康科学学院病理与微生物学系的研究团队设计了一项精心控制的对比研究。他们收集了30例P. knowlesi感染患者和35只野生猕猴的血液样本，采用实时定量PCR（qPCR）技术精确量化寄生虫gDNA和宿主mtDNA水平，同时通过Luminex多重检测平台分析了TNF、IFNγ、IL-1β、IL-4、IL-6和IL-10等关键细胞因子的表达谱。研究特别关注了急性感染（人类）与假定慢性感染（猕猴）状态下免疫标记物的差异。

寄生虫gDNA与宿主mtDNA的定量特征

通过显微镜检与分子检测的联合分析，发现qPCR测定的寄生虫gDNA水平与显微镜下的寄生虫计数高度相关（r=0.49, P=0.0061），证实gDNA可作为寄生虫生物量的可靠标志物。值得注意的是，猕猴的寄生虫gDNA水平（中位数log 5.23）显著高于人类患者（log 3.66），这种差异可能反映了自然宿主对寄生虫的更高效携带能力。

宿主特异的细胞因子风暴模式

人类患者表现出以IL-10为核心的抗炎反应，其水平与寄生虫gDNA呈显著正相关（r_s=0.52, P<0.001），而猕猴则主要激活IL-6通路。更引人注目的是，人类患者的IL-10/TNFα比值显著升高，这一比值与寄生虫gDNA呈负相关（r_s=-0.41, P=0.03），暗示过度的抗炎反应可能反而加剧疾病进程。

PAMP与DAMP的协同调控网络

研究首次报道了在P. knowlesi感染中，病原体相关分子模式（PAMP）与损伤相关分子模式（DAMP）的复杂互动。虽然寄生虫gDNA（PAMP）与宿主mtDNA（DAMP）释放量在两类宿主中无直接相关性，但它们共同影响了IL-1β、IL-6和IFNγ的表达格局。线性回归分析显示，这些免疫分子与寄生虫负荷和线粒体损伤标志物存在显著关联（P<0.001）。

临床指标的免疫关联

血红蛋白水平与寄生虫gDNA及IFNγ呈正相关，而血小板减少则与IL-10、TNFα升高显著相关。特别值得注意的是，血尿素氮（BUN）水平与TNFα表达密切相关（P=0.002），这为理解疟疾相关肾损伤提供了新视角。

这项研究通过多维度分析揭示了P. knowlesi在跨物种传播中的免疫逃逸策略。在讨论部分，Mohammad Faruq Abd Rachman Isnadi等作者强调，猕猴作为自然宿主可能通过维持IL-6主导的平衡状态实现寄生虫控制，而人类宿主的IL-10过度反应反而可能导致免疫调节失衡。线粒体DNA的释放动态首次被证实参与疟疾免疫病理过程，为开发针对宿主-寄生虫界面的新型治疗策略提供了分子靶点。研究还提出了"寄生虫gDNA-mtDNA-细胞因子轴"的概念框架，这对理解其他跨物种传染病的发病机制具有重要启示意义。

该研究的临床价值尤为突出，IL-10/TNFα比值作为疾病严重程度的预测指标，可帮助识别高风险患者。作者同时指出，未来研究需要扩大样本量并开展纵向监测，以明确这些免疫标记物的时相变化规律。随着人类与野生动物接触频率的增加，这项研究为应对新发人兽共患病提供了重要的科学基础。