运动皮层与多巴胺能输入在小鼠纹状体中对节律性运动的协同调控机制

研究人员针对纹状体如何整合运动皮层输入与多巴胺能信号调控节律性运动这一科学问题，通过头固定小鼠跑步机实验，结合药理学抑制、光遗传学操控和钙成像技术，揭示了纹状体活动对运动训练中步态优化的关键作用。研究发现：1）基础节律性前向运动无需纹状体参与；2）运动皮层-纹状体通路通过减少拖曳步态促进节律运动；3）D1/D2多巴胺受体分别通过调控步宽和步长协调运动效率。该研究为帕金森病等运动障碍的治疗靶点选择提供了新见解。

　　

运动控制是神经科学领域的核心问题，其中纹状体作为基底神经节的关键输入核团，如何整合运动皮层和多巴胺能输入来调控节律性运动，一直是未解之谜。临床上，帕金森病患者的步态冻结（FOG）和亨廷顿舞蹈症的异常运动，都与纹状体功能障碍密切相关。然而，纹状体在运动学习过程中如何动态调整步态参数？运动皮层输入和多巴胺能信号如何分工协作？这些问题对理解运动控制的神经机制至关重要。

上海临港实验室的研究团队在《Molecular Brain》发表的研究中，通过创新性的头固定小鼠跑步机范式，结合多学科技术手段，系统解析了纹状体调控节律性运动的神经机制。研究采用的主要技术包括：1）药理学局部抑制（muscimol）纹状体和运动皮层；2）光遗传学（eNpHR3.0）特异性操控运动皮层-背外侧纹状体（DLS）通路；3）光纤光度法（fiber photometry）记录GCaMP8m标记的纹状体神经元钙活动；4）双光子钙成像监测运动皮层锥体神经元（PNs）活动；5）定量步态分析系统追踪步长、步宽等参数变化。

【Mice lacking striatal and motor cortical activity can still generate FW rhythmic forelimb locomotion】

研究发现，双侧纹状体或联合运动皮层抑制后，小鼠仍能产生前向（FW）节律运动，但后向（BW）运动能力丧失。通过钙成像证实muscimol使纹状体神经元活动降低96.08%（△F/F₀从214.50±13.32降至8.41±2.81），运动皮层PNs活动下降93.87%，证实了MLR（中脑运动区）和脊髓CPGs（中央模式发生器）可独立产生基础节律运动。

【Striatal activity is important for efficient rhythmic locomotion following FW running training】

纹状体活动对运动训练中的步态优化至关重要。对照小鼠30分钟训练后稳态跑比例从20.73%升至68.99%（P<0.01），步长从3.16±0.11增至3.60±0.14 cm（P<0.05）；而纹状体抑制组则出现步态退化（稳态跑从97.42%降至85.40%）。值得注意的是，纹状体活动显著增加步宽（1.66±0.03 vs 1.13±0.04 cm，P<0.001），提示其对运动稳定性的调控作用。

【Motor cortical inputs to striatum are important for rhythmic locomotion】

光遗传学抑制运动皮层-DLS通路导致拖曳步态增加（10.40%→44.01%，P<0.01），稳态跑减少（28.83%→4.40%，P<0.01）。训练后该通路主要减少拖曳步态（44.01%→9.14%，P<0.05），但对步长增长（2.50→3.13 cm）和步宽减小（1.88→1.60 cm）无显著影响，表明运动皮层输入特异性调控节律性而非运动参数调整。

【D1 and D2 dopamine receptor activity in the striatum are important for efficient and rhythmic locomotion】

多巴胺能调控呈现通路特异性：D1受体拮抗（SCH-23390）使步宽减少22.26%（P<0.01），而D2拮抗（sulpiride）阻止步宽减小（变化0.05%）。双通路抑制均阻碍稳态跑提升（对照+51.40% vs 药物组-1.49%~-4.47%）和步长增长（对照+38.28% vs 药物组+9.02%~13.88%），揭示D1/D2协同保障运动效率。

该研究建立了纹状体调控节律性运动的多层次模型：基础节律由MLR-CPGs环路产生，纹状体作为"运动调谐器"整合运动皮层（减少拖曳）和多巴胺能信号（D1调控步宽、D2影响步长）实现运动优化。临床启示在于：帕金森病的步态冻结（FOG）可能需同时靶向D1/D2通路，而步宽异常应优先调节直接通路。研究创新性地分离了运动皮层和多巴胺能输入的功能分工，为精准神经调控提供了理论依据。