慢性应激：肿瘤发生的第四种病因？

这篇综述系统阐述了慢性应激（chronic stress）通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS），释放糖皮质激素和儿茶酚胺（如去甲肾上腺素），重塑肿瘤微环境（TME）、诱导微生物群失调和促进耐药性，从而推动肿瘤发生发展的分子机制，提出慢性应激应被视为继物理、化学和生物致癌物之后的第四种肿瘤病因。

　　

慢性应激：肿瘤发生的潜在第四病因

引言

癌症病因学具有高度复杂性和多因素性，传统上归因于物理、化学和生物致癌物的相互作用。随着对癌症病因认识的深入，心理应激对肿瘤发展的影响日益受到关注。心理应激通常分为急性和慢性两种形式，其中慢性应激由持续数周、数月甚至数年的应激源暴露引起，导致持续且适应不良的生理激活。

慢性应激作为人类癌症病因的潜在贡献者

癌症病因学新视角

传统癌症病因分为三大类：物理致癌物（如电离辐射、紫外线辐射）、化学致癌物（如烟草、石棉）和生物致癌物（如HPV、EBV）。然而，这些致癌因素都是外源性的，宿主自身在癌症发生发展中的作用长期被忽视。随着现代生活节奏加快和工作压力增大，慢性心理应激及其相关应对行为（包括烟草使用、过量饮酒和应激诱导的肥胖）日益被认为是癌症发展的重要贡献者。因此，慢性应激作为一种主要的心理变化驱动因素，正逐渐被认可为癌症病因学中的第四个关键因素。

慢性应激作为肿瘤发生的潜在病因驱动因素

越来越多的研究通过建立模拟应激相关或应激激素相关肿瘤发生的小鼠模型，明确显示了慢性应激与肿瘤发生之间的密切联系。例如：

• 通过联合使用幽门螺杆菌感染和慢性应激处理成功建立了胃肿瘤发生小鼠模型

• 在肝脏癌模型中，肾上腺素通过上调泛素特异性蛋白酶10（USP10）稳定多形性腺瘤基因样-2（PLAGL2）

• 慢性应激与4-硝基喹啉1-氧化物（4-NQO）联合促进食管鳞状细胞癌（ESCC）肿瘤发生

• 在乳腺癌异种移植小鼠模型中，慢性应激小鼠表现出更具侵袭性的肿瘤生长和增强的癌症干细胞（CSC）自我更新能力

这些小鼠模型研究为慢性应激在促进肿瘤发生中发挥重要作用提供了有力证据。

应激激素促进肿瘤发生：起始、促进和进展

除了来自动物模型的有力证据外，机制数据和临床相关性支持我们的假设，即慢性应激有助于肿瘤发生的所有阶段——起始、促进和进展。动态神经内分泌系统通过慢性心理应激驱动癌症病理生理学，可导致关键生物通路的深刻改变，从而促进癌症的发生和进展。

应激激素与肿瘤发生：起始

应激激素包括肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇已被证明可诱导DNA损伤，损害DNA修复机制，并破坏小鼠3T3细胞中的细胞周期转录调控。慢性激活β₂-AR导致DNA损伤，同时降低p53水平并积累DNA损伤。从机制上讲，异丙肾上腺素通过β-arrestin依赖的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路触发鼠双微体2（MDM2）激活，导致MDM2磷酸化和随后的p53降解，这是肿瘤起始的关键步骤。

应激激素与肿瘤发生：促进

证据表明，应激激素介导的致癌信号通路激活可诱导癌细胞中异常的增殖反应。儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）已成为将慢性应激与癌症促进联系起来的关键介质。慢性应激显著促进儿茶酚胺分泌，在体内增强肿瘤发生，同时激活转录因子如核因子κB（NF-κB）、激活蛋白1（AP-1）、cAMP反应元件结合蛋白1（CREB）和信号转导与转录激活因子（STAT）-3，以及ERK-JNK-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号在体外。

应激激素与肿瘤发生：进展和转移

慢性应激通过涉及神经递质和应激激素信号的机制增加癌症进展，并通过影响TME、调节免疫功能、促进耐药性和破坏微生物稳态来促进癌症进展。这些过程共同促进炎症、转移、免疫抑制、血管生成和/或耐药性，进一步加剧癌症进展。

肿瘤微环境（TME）

局部产生（在TME内释放）和系统控制（通过脑-免疫轴）的儿茶酚胺和糖皮质激素调节免疫细胞组成和功能。这些效应包括增加调节性T细胞（Tregs）、减少辅助性T细胞（Th）细胞、抑制自然杀伤（NK）细胞、提升髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的动员。慢性应激通过应激神经递质/激素与肿瘤和基质细胞上受体的结合促进TME的改变。

微生物群失调

心理应激也通过微生物群失调促进癌症进展。研究发现：

• 抑郁症倾向增加的乳腺癌患者与肠道微生物群变化相关

• 慢性应激破坏生物功能并改变肠道微生物群，进一步损害机体的防御机制并削弱免疫反应

• 心理应激驱动肠道微生物群失调，显著消耗Akkermansia muciniphila和丁酸盐，促进乳腺肿瘤生长和癌症干性

耐药性

慢性应激促进炎症和免疫抑制状态，可导致癌症治疗的抵抗。慢性应激可通过干扰β-AR信号传导的凋亡来增强肿瘤细胞对放疗、免疫治疗和化疗药物的抵抗。增加的去甲肾上腺素抑制CD8⁺T细胞趋化性，导致对PD-1治疗的抵抗。

慢性应激与癌症的流行病学证据

一些回顾性或前瞻性研究支持关于应激作为恶性肿瘤发生因素的证据。例如：

• 对10,808名芬兰女性进行的15年研究发现，经历应激性生活事件的女性乳腺癌诊断率更高

• 在65岁及以上的男性中，工作场所压力升高与前列腺癌风险增加相关

• 对6,248名犹太人的研究发现，心理应激可能增加淋巴、造血和皮肤癌的风险

• 创伤后应激障碍与卵巢癌显著相关

新视野：应激相关肥胖与癌症

应激诱导的神经系统激活触发糖皮质激素释放，驱动对高脂肪、高糖、高热量食物的渴望，最终促进肥胖。虽然肥胖导致DNA不稳定性，但它也通过慢性氧化应激和持续的慢性低度炎症促进促肿瘤发生环境。

结论

新出现的证据表明慢性应激促进肿瘤发生，尽管其作为癌症进展的病因驱动因素的作用仍然是假设性的。关键的生理应激反应，特别是涉及儿茶酚胺和糖皮质激素的反应，似乎通过多种机制促进癌症发展。这些应激介质通过各自的受体激活下游信号通路，可能在各种生物学水平上有利于肿瘤进展。这些生物过程包括增强细胞增殖和存活、抑制免疫监视、增加血管生成、促进转移过程等。