血管生成相关分子与免疫特征在老年急性髓系白血病患者中的预后价值研究

本研究针对老年急性髓系白血病(AML)预后评估体系不完善的临床难题，通过生物信息学方法系统分析了血管生成相关基因的预后价值。研究人员基于GSE37642和TCGA_LAML数据集，鉴定出ECM1、EGLN1、FKBP5、FOXP1和SIRT2五个关键基因，构建了具有独立预后价值的风险评分模型，揭示了其与肿瘤免疫微环境的关联，并为AML靶向治疗提供了新方向。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，急性髓系白血病(AML)以其高侵袭性和不良预后备受关注，尤其对于占患者群体大多数的老年患者而言，治疗选择更为有限。传统化疗方案对老年AML患者毒性大、疗效欠佳，尽管近年来靶向药物如去甲基化药物(HMAs)和BCL-2抑制剂venetoclax的应用改善了部分患者预后，但总体生存率仍不理想。这一临床困境的背后，是缺乏针对老年AML特异性预后标志物和治疗靶点的现状。

徐州医科大学盐城临床学院的研究团队敏锐注意到肿瘤血管生成在AML进展中的潜在作用。虽然血管内皮生长因子(VEGF)等促血管生成因子在实体瘤中的作用已被广泛研究，但其在血液系统恶性肿瘤特别是老年AML中的调控机制和临床意义仍不明确。肿瘤异常血管生成导致的高通透性和周细胞附着不良等特征，不仅促进肿瘤转移生长，还可能影响免疫微环境状态和治疗反应。这一科学问题的破解，可能为老年AML患者带来新的预后评估工具和治疗策略。

研究人员采用多组学整合分析策略，从公共数据库GEO和TCGA获取老年AML患者基因表达谱数据，结合GeneCards数据库的血管生成相关基因集，通过单变量Cox回归和LASSO分析筛选预后相关基因。研究创新性地构建了基于ECM1、EGLN1、FKBP5、FOXP1和SIRT2五基因的风险评分模型，并系统评估了该特征与临床预后、免疫微环境重塑及药物敏感性的关联。相关成果发表在血液学权威期刊《Annals of Hematology》上。

关键技术方法包括：从GSE37642(训练集)和TCGA_LAML(验证集)获取老年AML患者转录组数据；通过GeneCards筛选血管生成相关基因；使用survminer包确定基因表达最佳截断值；LASSO回归结合十折交叉验证构建预后模型；CIBERSORT算法分析22种免疫细胞浸润；oncoPredict包预测药物敏感性。

研究结果

鉴定与LAML预后相关的血管生成相关基因

通过生物信息学分析，从1137个血管生成相关基因中筛选出8个候选基因，经LASSO回归最终确定ECM1、EGLN1、FKBP5、FOXP1和SIRT2五个关键基因。Kaplan-Meier分析显示，ECM1、EGLN1、FKBP5和SIRT2高表达，FOXP1低表达与不良预后显著相关。

基于血管生成相关基因的预后特征构建

建立风险评分公式：风险评分=0.5285351ECM1+0.2861940EGLN1+0.3392907FKBP5-0.5082985FOXP1+1.0852212*SIRT2。按中位风险评分分组后，高风险组患者总生存期显著缩短，该特征在多变量分析中显示为独立预后因素。

预后特征相关生物学通路

基因集富集分析(GSEA)揭示高风险样本主要富集于免疫相关通路，特别是actin细胞骨架组织和沙门氏菌感染通路。Reactome分析显示血管生成相关基因参与细胞外基质组织和整合素信号传导。

与肿瘤免疫微环境的关联

CIBERSORT分析显示高风险组免疫细胞浸润模式发生显著改变，表现为免疫评分升高和肿瘤纯度降低。特别值得注意的是，ECM1与M0巨噬细胞呈正相关，而FOXP1与静息CD4⁺记忆T细胞呈负相关。

药物敏感性分析

发现高风险组对AZD7762、BI.2536等6种药物敏感性存在显著差异。其中FOXP1与Daporinad、ABT737和BI.2536呈负相关，SIRT2与ABT737、BI.2536和ULK1_4989呈正相关，为临床用药选择提供了分子依据。

研究结论与意义

该研究首次系统阐明了血管生成相关基因在老年AML预后评估中的重要作用，创新性地构建了五基因预后特征模型。这一模型不仅丰富了现有以细胞遗传学和常见基因突变(NPM1、FLT3-ITD等)为主的AML预后评估体系，更重要的是揭示了血管生成与免疫微环境重塑的交互作用机制。研究发现的高风险患者特有的免疫细胞浸润模式，为理解AML免疫治疗耐药提供了新视角。鉴定的药物敏感性关联分子，如SIRT2与ABT737的正相关性，为临床联合用药策略提供了理论支持。

从转化医学角度看，该研究具有双重价值：一方面，五基因特征可作为老年AML患者风险分层的补充工具，指导个体化治疗决策；另一方面，ECM1、EGLN1等关键基因的发现为开发新型抗血管生成疗法提供了靶点。特别是考虑到老年AML患者对强化疗耐受性差的特点，针对血管生成微环境的干预可能成为毒性更低、更可持续的治疗选择。

研究也存在一定局限性，如回顾性设计对临床参数分析的约束，以及未能完全反映肿瘤微环境的空间异质性。未来需要通过前瞻性临床研究验证该特征的预测效能，并深入探索血管生成相关基因调控免疫微环境的具体分子机制。总体而言，这项研究为改善老年AML这一临床难题提供了新的思路和工具，标志着AML精准医疗向多维度评估方向迈出了重要一步。