白细胞介素-10介导的动脉粥样硬化保护性免疫与斑块稳定性降低的机制研究

为解决动脉粥样硬化中低密度脂蛋白(LDL)自身免疫的保护机制问题，研究人员通过两种T细胞受体转基因小鼠模型(BT1×HuBL和BT3×HuBL)开展研究，发现BT1通过体液免疫降低血浆胆固醇，而BT3通过I型调节性T细胞(Tr1)和白细胞介素-10(IL-10)抑制血管平滑肌细胞胶原合成，揭示了IL-10在减少血管炎症的同时可能降低斑块稳定性的双重作用，为动脉粥样硬化免疫治疗提供了重要警示。

　　

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动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础，尽管已知低密度脂蛋白(LDL)免疫具有保护作用，但其具体机制尚不明确。尤其令人困惑的是，抗炎因子白细胞介素-10(IL-10)在斑块稳定性中的作用存在争议——它既能减轻炎症，又可能影响纤维帽结构。这一矛盾现象亟待阐明，以指导靶向免疫治疗的开发。

斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院的研究团队通过构建两种特异性识别载脂蛋白B100(apoB100)的T细胞受体转基因小鼠模型(BT1和BT3)，在52周龄的Ldlr^-/-背景小鼠中系统研究了长期LDL免疫应答的效果。研究发现BT1通过增强抗apoB100抗体反应降低血浆胆固醇，而BT3通过诱导IL-10产生抑制血管平滑肌细胞功能，揭示了两种截然不同的动脉粥样硬化保护途径。该成果发表于《JACC: Basic to Translational Science》。

研究采用RNA测序分析主动脉和肝脏转录组，通过免疫组织化学定量斑块成分，并建立人源血管平滑肌细胞培养模型验证IL-10的作用。生物信息学分析整合了来自126例颈动脉内膜切除术患者的基因表达数据和5个单细胞测序数据库。

减少BT1×HuBL小鼠的动脉粥样硬化和血浆胆固醇

BT1小鼠表现出胸主动脉斑块减少，伴随抗apoB100的IgG1和IgG2c抗体水平升高，但斑块稳定性指标无显著改变。

BT3×HuBL小鼠斑块稳定性降低

BT3小鼠虽能减少腹主动脉斑块，但斑块中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)⁺细胞和胶原纤维显著减少，稳定性指数明显降低。单细胞分析显示IL-10受体在平滑肌细胞亚群中表达。

人动脉粥样硬化中IL10表达的特征

在症状性患者颈动脉斑块中，IL10RA表达上调且与ACTA2、COL1A1等稳定性标志物呈负相关，高IL10 mRNA水平预示更差的心脑血管事件预后。

IL-10抑制胶原产生

体外实验证实，IL-10直接抑制人颈动脉、主动脉和冠状动脉平滑肌细胞的增殖，下调I型和III型胶原(COL1A1、COL3A1)的mRNA和蛋白表达。

这项研究首次阐明LDL免疫通过BT1和BT3两条独立途径发挥保护作用：前者通过抗体依赖的降脂机制，后者通过IL-10介导的局部抗炎反应。值得注意的是，IL-10虽然能缓解炎症，但会损害平滑肌细胞功能，导致胶原合成减少和斑块稳定性降低。这一发现为理解动脉粥样硬化免疫调节的复杂性提供了新视角，提示未来IL-10靶向治疗需谨慎评估长期风险。研究建立的BT-HuBL模型为探索抗原特异性免疫应答提供了独特平台，而人源数据验证强化了临床相关性。

该成果对正在开发的动脉粥样硬化疫苗和抗炎疗法具有重要指导意义：短期IL-10干预可能有益，但长期增强其信号通路需警惕斑块易损性增加的风险。未来研究应聚焦于精确调控特定保护性免疫途径，并识别最能受益于免疫调节治疗的高风险患者亚群。