褪黑素与URB447联合疗法对新生儿缺氧缺血性脑损伤的神经保护作用研究

本研究针对中低收入国家治疗性低温疗法效果不佳的临床困境，创新性地探索了褪黑素(Melatonin)与外周非精神活性大麻素URB447的联合治疗方案。研究人员通过新生大鼠缺氧缺血(HI)模型，证实该联合疗法能显著改善PD7大鼠的神经发育结局，减少灰质和白质损伤，尤其在扣带回髓鞘修复方面效果突出。这项发表于《BMC Complementary Medicine and Therapies》的研究为新生儿脑病提供了多靶点协同治疗新策略。

　　

每年全球约100万新生儿因围产期窒息导致的脑病死亡，其中99%发生在医疗资源有限的中低收入国家。尽管治疗性低温疗法在高收入国家能降低18月龄患儿死亡率，但在资源有限地区反而增加死亡风险。这一严峻现状亟需开发替代性神经保护方案。西班牙巴斯克大学(University of the Basque Country, UPV/EHU)的研究团队将目光投向两种内源性保护物质——具有抗氧化特性的褪黑素和调控神经发育的内源性大麻素系统，通过PD7大鼠单侧颈总动脉结扎联合8%氧浓度缺氧2小时建立中重度缺氧缺血模型，创新性地验证了二者联合使用的协同效应。

研究采用行为学测试(悬吊试验、翻正反射、负趋地性)、组织学分析(脑梗死体积测量、神经病理评分)和免疫组化(髓鞘碱性蛋白MBP染色)等关键技术。实验设计严格遵循3R原则，每组包含性别平衡的样本(总n=95)，通过单因素方差分析和Kruskal-Wallis检验进行统计学处理。

神经行为学改善

联合治疗组在PD8和PD14时间点的悬吊测试中表现最佳，持续时间较未治疗HI组延长3倍(p<0.0001)，显著优于单药治疗组。翻正反射在PD8时恢复至接近假手术组水平(p=0.0243)，负趋地性测试在PD14也显示明显改善(p<0.01)。值得注意的是，单用褪黑素或URB447均未显著改善任何行为学指标。

组织学保护

联合治疗使半球保留率达到79%(p<0.01 vs HI)，海马体比例恢复至68%，与假手术组无统计学差异。神经病理评分显示：联合治疗将全局损伤分数从HI组的19.93降至9.87(p<0.05)，其中皮层损伤降低43%，海马区损伤减少53%，保护效果优于低温疗法文献报道的38-50%改善率。

白质修复

联合治疗组在扣带回区域的MBP表达比率达0.84(p=0.001 vs HI)，接近正常水平。全脑MBP密度分析显示，联合治疗使白质损伤减少64%(p<0.0001)，显著优于单用褪黑素(p=0.009)。这种特异性保护与临床相关性极高，因为扣带回损伤与远期神经功能障碍密切相关。

该研究首次证实褪黑素与URB447联合使用可产生时空互补的神经保护机制：褪黑素在缺氧后5分钟给药靶向初级/潜伏期损伤，通过清除自由基减轻再灌注损伤；URB447在3小时给药通过CB1拮抗/CB2激动双重作用调控脑血管自动调节并抑制神经炎症。这种多阶段干预策略有效破解了缺氧缺血后的"死亡三角"——兴奋毒性、氧化应激和炎症反应的恶性循环。研究局限性在于未评估长期效果和性别差异，但为开发非精神活性、低成本的新生儿脑病治疗方案提供了重要 preclinical 证据，尤其契合资源有限地区的临床需求。