病理学国际质量网络(IQN Path)关于肿瘤预测性生物标志物间接临床验证的共识指南

为解决临床实验室开发检测(LDT)中预测性生物标志物验证标准不统一的问题，国际病理质量网络(IQN Path)专家团队制定了间接临床验证(ICV)的共识指南。研究提出基于生物标志物类型分组的验证策略(ICV Group 1-3)，明确不同组别所需的样本量、统计方法和可接受标准，为LDT的临床转化提供标准化框架，对推动精准医疗具有重要意义。

　　

在肿瘤精准医疗时代，预测性生物标志物检测已成为临床决策的关键环节。然而随着新型生物标志物的不断涌现，临床实验室面临严峻挑战：当无法使用监管机构批准的伴随诊断(CDx)检测时，实验室自行开发的检测方法(LDT)如何证明其临床有效性？目前全球范围内缺乏统一标准，导致不同实验室的验证流程差异显著，直接影响患者治疗选择的准确性。

加拿大萨斯喀彻温大学(University of Saskatchewan)病理与实验室医学系的Emina E. Torlakovic教授领衔的国际病理质量网络(IQN Path)专家团队，针对这一关键问题展开了深入研究。研究人员系统分析了预测性生物标志物的生物学特性和临床应用场景，创造性地提出"间接临床验证"(Indirect Clinical Validation, ICV)概念，相关成果发表在《Virchows Archiv》杂志。

研究团队采用多学科共识构建方法，整合ISO 9000标准要求与临床实践需求。关键技术方法包括：1)基于50-100例临床样本的对比研究设计；2)采用McNemar检验和Cohen's kappa等统计方法；3)建立三类ICV分组验证体系；4)纳入来自全球15个质量控制组织的验证数据。特别关注了免疫组化(IHC)和原位杂交(ISH)等原位检测技术的读值验证问题。

【ICV分组体系构建】

研究创新性地将预测性生物标志物分为三个ICV组别：

• ICV Group 1：检测肿瘤驱动事件(如ALK融合、HER2扩增)

• ICV Group 2：评估免疫治疗反应标志物(如PD-L1 CPS、TMB)

• ICV Group 3：技术筛查性检测(如pan-TRK IHC)

  每组采用差异化的验证策略，如Group 1侧重分析验证，Group 2强调与CDx的诊断等效性验证。

【验证标准量化】

提出具体可操作的验证参数：

• Group 1需20例阳性和20例阴性样本

• Group 2需50例阳性和50例阴性样本

• 强调临界值±20%范围内的样本富集

• 读值验证需独立进行，包括人工和图像分析(IA/AI)

【质量阈值设定】

根据临床风险确立可接受标准：

• Group 1/2：敏感性≥90%，特异性≥95%

• Group 3：敏感性必须达100%

• 允许根据治疗副作用风险调整特异性要求

【监管衔接建议】

明确LDT与CDx的转化关系：

• 任何CDx修改即视为LDT

• 用途变更需重新验证

• 提供与IVDR等法规的衔接框架

这项研究通过建立标准化的间接临床验证体系，解决了肿瘤预测性生物标志物从临床试验向临床实验室转化的关键瓶颈问题。其重要意义体现在：

1. 首次系统提出ICV分组概念，实现"因材施验"；

2. 量化验证参数，提高实验室间结果可比性；

3. 为监管机构提供LDT评估框架；

4. 特别关注原位检测的特殊验证需求。

研究建立的共识指南已被国际多个质量控制组织采纳，将显著提升全球范围内生物标志物检测的标准化水平，最终保障肿瘤患者获得准确可靠的精准诊疗。随着人工智能读值等新技术的发展，该验证体系也将持续演进，为未来生物标志物的临床应用提供质量保障。