干扰素治疗慢性乙型肝炎病毒感染的代谢组学研究：揭示核苷代谢调控新机制

本研究通过非靶向代谢组学分析慢性乙型肝炎（CHB）患者接受聚乙二醇干扰素α（pegIFN-α）治疗后的血清代谢变化，发现ABC转运体、咖啡因代谢和核苷代谢通路显著改变，其中3种吡啶核苷代谢物（胞苷、3-甲基尿苷和核糖胸苷）的差异表达与临床指标强相关，为监测HBV进展和干扰素疗效提供了潜在生物标志物。

　　

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大公共卫生问题，每年导致约80万人死亡，其主要死因是肝硬化和肝细胞癌（HCC）。尽管聚乙二醇干扰素α（pegIFN-α）和核苷（酸）类似物（NAs）是当前主要治疗手段，但干扰素存在副作用大、应答率低等问题，且无法彻底清除肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）。这些局限性促使科学家们深入探索干扰素治疗的分子机制。

莆田学院附属医院的研究团队在《BMC Gastroenterology》发表了一项创新性研究，通过非靶向代谢组学技术分析了80例接受不同疗程pegIFN-α治疗的CHB患者血清样本。研究发现，干扰素治疗显著改变了核苷代谢通路，特别是三种吡啶核苷代谢物——胞苷（cytidine）、3-甲基尿苷（3-methyluridine）和5-甲基尿苷（ribothymidine）的表达水平，这些代谢物与白细胞计数、转氨酶等临床指标强相关，且受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）均超过0.95，展现出优异的诊断潜力。

研究采用的主要技术包括：1）UHPLC-MS/MS非靶向代谢组学分析；2）正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）筛选差异代谢物；3）KEGG通路富集分析；4）ROC曲线评估生物标志物效能。所有患者样本来自莆田学院附属医院2023-2024年队列，分为未治疗组、1个月、3个月和6个月治疗组各20例。

研究结果

差异代谢物鉴定

通过OPLS-DA模型（R²Y=0.878，Q²=0.623）发现，6个月治疗组较未治疗组存在537种差异代谢物，其中56种上调、481种下调。质量控制（QC）样本在PCA分析中紧密聚类，验证了数据可靠性。

通路富集分析

KEGG分析显示，ABC转运体、咖啡因代谢和蛋白质消化吸收是受影响最显著的三大通路。其中咖啡因代谢与抗炎、免疫调节作用相关，而ABC转运体可能通过调控T细胞功能参与抗病毒免疫。

关键代谢物特征

在ROC分析中，8种代谢物的AUC≥0.95，包括上调的胞苷和下调的3-甲基尿苷/核糖胸苷。这些核苷代谢物的改变提示干扰素可能通过调节RNA甲基化（如m³U、m⁵U）影响HBV转录稳定性。

临床相关性

差异代谢物与白细胞、血小板、ALT/AST显著相关（p<0.001），但未直接关联HBV DNA或HBsAg载量，表明其更可能反映宿主代谢重编程而非直接抗病毒效应。

结论与意义

该研究首次系统揭示了pegIFN-α治疗CHB的代谢重编程特征，特别是核苷代谢通路的调控作用。3-甲基尿苷等甲基化核苷的减少可能干扰HBV RNA表观遗传修饰，与既往发现的干扰素诱导APOBEC3A降解cccDNA的机制形成互补。研究为开发联合代谢干预的新疗法提供了理论依据，同时筛选出的代谢物组合有望成为监测干扰素疗效的无创生物标志物。

局限性包括样本量较小和横断面设计，未来需通过纵向研究验证这些代谢物的动态变化规律。该成果为理解干扰素治疗的"代谢-免疫"交叉调控网络开辟了新视角，对优化CHB个体化治疗策略具有重要价值。