基于无载体纳米整合策略的光化疗协同AKT靶向治疗抑制癌症转移与复发的研究

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)治疗中面临的转移和复发难题，开发了一种由吲哚菁绿(ICG)和紫杉醇(PTX)自组装形成的无载体纳米颗粒(IP NPs)，结合AKT抑制剂MK-2206，通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路，显著增强了化疗-光疗协同效应，有效抑制了肿瘤转移并防止复发。该研究为恶性实体瘤的综合治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，成为临床治疗中最具挑战性的乳腺癌亚型。这种"三阴性"特征使得内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，患者主要依赖细胞毒性化疗药物，但面临着非特异性生物分布导致的全身毒性和肿瘤部位药物蓄积不足的双重困境。更令人担忧的是，TNBC具有高度侵袭性生物学行为，复发率高，患者生存预后差，亟需开发新型联合治疗策略和高效递药系统。

浙江工业大学生物工程学院的研究人员在《Journal of Nanobiotechnology》发表了一项创新性研究，他们巧妙地将临床常用的小分子药物紫杉醇(PTX)和光敏剂吲哚菁绿(ICG)通过一步纳米沉淀法自组装成稳定的无载体纳米颗粒(IP NPs)，并与靶向AKT的抑制剂MK-2206联合使用，构建了一种协同治疗平台。该研究不仅解决了传统化疗药物的递送难题，还通过多机制协同作用有效抑制了肿瘤转移和复发。

研究人员采用的主要技术方法包括：纳米沉淀法制备无载体纳米颗粒；动态光散射和透射电镜表征纳米颗粒理化性质；流式细胞术和荧光显微镜观察细胞摄取；MTT法评估细胞毒性；Western blot分析信号通路蛋白表达；EdU染色检测细胞增殖；伤口愈合实验和Trans-well实验评估细胞迁移；建立4T1原位肿瘤模型和术后复发模型进行体内疗效评价。

【Carrier-free nano-integrated strategy of phototherapy and chemotherapy】研究团队通过优化ICG与PTX的质量比(1:1)，成功制备出平均粒径144.40±0.78 nm、多分散指数0.27的球形IP NPs。这种无载体纳米系统具有超高载药量，其形成机制涉及π-π堆积、疏水相互作用和静电作用等多种非共价相互作用。体外实验证实，IP NPs显著增强了PTX的细胞毒性，使4T1细胞凋亡率从单用PTX的50.4%提升至74.1%。

【MK-2206 NPs has the potential to inhibit the proliferation and metastasis of tumor cells】针对肿瘤细胞信号通路异常激活导致的耐药性问题，研究人员开发了叶酸受体靶向的MK-2206脂质纳米颗粒。实验显示，5μM MK-2206 NPs能有效抑制AKT Ser473位点的磷酸化，48小时孵育后显著降低细胞增殖率，并通过上调E-cadherin和下调Vimentin表达逆转上皮-间质转化(EMT)过程。

【IP NPs and MK-2206 metastasis of tumor cells in vitro】联合治疗实验取得了突破性发现：IP NPs(1μg/mL)与MK-2206 NPs(5μM)协同作用使4T1细胞迁移率降至15%，几乎完全抑制了肿瘤细胞穿透Trans-well膜的能力。机制研究表明，这种协同效应通过抑制ICAM-1表达，有效阻断了肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘附。

【IP NPs and MK-2206 NPs synergistically regulate cellular pathways】在分子机制层面，低剂量(0.5μg/mL IP NPs + 1μM MK-2206 NPs)联合治疗即能显著抑制AKT、ERK和NF-κB通路的激活。Western blot分析显示，这种协同调节作用使促凋亡因子Bax表达上调，抗凋亡因子Bcl-2表达下调，同时逆转EMT相关标志物表达。

【IP NPs and MK-2206 NPs synergistically tumor growth and metastasis in liver and lung】体内实验证实，IP NPs联合MK-2206 NPs并辅以近红外激光照射(808 nm, 1 W/cm²)能完全消融原位肿瘤，使肝脏转移结节数从对照组的26个降至0个。病理分析显示，联合治疗组肝肺组织炎症浸润明显减轻，器官重量恢复正常。

【IP NPs and MK-2206 NPs synergistically inhibited the recurrence of the tumor】最令人振奋的是，在肿瘤切除后再次攻击实验中，联合治疗组小鼠的肿瘤生长速度显著减慢，脾脏CD3⁺CD4⁺和CD3⁺CD8⁺ T细胞比例显著增加，表明该策略能激活系统性抗肿瘤免疫，有效防止复发。

这项研究的重要意义在于：首先，无载体纳米系统解决了传统纳米载体生物相容性差、载药量低的瓶颈问题；其次，通过协同调控多条信号通路，克服了单一疗法的局限性；最重要的是，该策略不仅抑制原发肿瘤生长，还通过调节肿瘤微环境和免疫系统，有效控制了转移和复发这一临床难题。研究者Zhuoting Lu等人开发的这种整合光化疗与分子靶向治疗的纳米平台，为TNBC等恶性实体瘤的治疗提供了新思路，具有重要的临床转化前景。