单细胞RNA测序揭示心理应激通过重塑肿瘤微环境促进乳腺肿瘤生长的分子机制

本研究针对心理应激(MS)如何影响乳腺肿瘤微环境(TME)这一关键科学问题，通过单细胞RNA测序技术系统解析了应激状态下肿瘤细胞与免疫/基质细胞的动态互作。研究发现MS通过诱导肿瘤细胞去分化、促进血管生成、驱动M2型巨噬细胞极化及抑制T细胞功能等多重机制，构建了免疫抑制性TME。该成果为乳腺癌的心理-神经-免疫调控网络提供了单细胞水平的证据，对开发靶向TME的联合治疗策略具有重要启示。

　　

在现代社会快节奏生活中，心理应激已成为影响肿瘤发生发展的隐形推手。尽管流行病学研究早已发现长期承受压力的乳腺癌患者预后较差，但应激如何"重编程"肿瘤生态系统始终是个黑箱。同济大学的研究团队在《Cell Death Discovery》发表的这项研究，首次通过单细胞多维组学技术，揭开了心理应激重塑乳腺肿瘤微环境的全景图谱。

研究人员采用MMTV-PyMT自发乳腺癌模型，通过噪声刺激、悬尾实验等经典应激范式构建慢性应激小鼠模型。关键技术包括：1) 单细胞转录组测序分析43,403个细胞；2) 行为学测试验证应激模型；3) 免疫荧光验证Ki67、CD31等关键标志物；4) CellChat细胞互作网络分析；5) Monocle拟时序分析细胞分化轨迹。

应激促进肿瘤生长与细胞周期进展

应激组小鼠肿瘤重量增加51.3%，单细胞分析显示上皮细胞中E2F靶基因、G2/M检查点通路显著激活。免疫荧光证实Ki67⁺增殖细胞比例升高，伴随p53信号抑制。

肿瘤细胞去分化现象

拟时序分析揭示应激诱导管腔型肿瘤细胞向基底样干细胞亚群分化，该群体高表达Acta2、Krt5等标志物，且Wnt/β-catenin和TGF-β通路激活，提示获得侵袭性表型。

血管网络重构

内皮细胞亚群Endo1(增殖型)和Endo2(脂代谢型)扩增，CD31⁺血管密度增加。CellChat分析显示VEGF、ANGPT通路介导的血管周细胞-内皮细胞互作增强。

免疫微环境失衡

最显著的变化包括：1) 巨噬细胞向M2型(Cd163⁺)极化；2) 中性粒细胞呈现TAN样表型(S100a8⁺S100a9⁺)；3) CD8⁺ T细胞和NK细胞数量减少；4) 树突细胞MHC II分子表达下调，抗原提呈功能受损。

基质细胞活化

肌成纤维样CAFs(mCAFs)比例升高，分泌Col8a1、Postn等ECM成分，通过Notch信号促进血管生成。新发现的Pericyte1亚群高表达Mki67，参与构建促转移微环境。

这项研究首次绘制了心理应激调控乳腺TME的单细胞图谱，揭示应激通过"上皮细胞去分化-血管新生-免疫逃逸"三位一体的机制促进肿瘤进展。特别重要的是发现应激诱导的TAN样中性粒细胞和M2型巨噬细胞可能成为联合治疗的新靶点。研究为理解神经内分泌系统与肿瘤免疫的交叉调控提供了框架，对开发针对肿瘤应激微环境的干预策略具有重要临床意义。