H3K18乳酸化通过促进巨噬细胞M1极化驱动二氧化硅纳米颗粒诱导的肺纤维化进展

二氧化硅纳米颗粒(SiNPs)的环境暴露引发肺纤维化风险，但其分子机制尚不明确。河北医科大学团队发现SiNPs通过下调SIRT3促进H3K18乳酸化(H3K18la)，直接激活NOS2基因驱动巨噬细胞M1极化，进而分泌IL-6/TNF-α激活成纤维细胞。该研究揭示SIRT3/H3K18la/NOS2轴是干预纳米颗粒毒性的新靶点。

　　

随着纳米技术的快速发展，二氧化硅纳米颗粒(SiNPs)已广泛应用于化妆品、药物递送和工业材料等领域，全球年产量高达150万吨。然而这些微小颗粒通过吸入途径在肺部沉积后，会引发进行性炎症反应和纤维化病变，被世界卫生组织列为重点评估的纳米毒性物质。尽管已知巨噬细胞极化在肺纤维化中起关键作用，但SiNPs如何调控巨噬细胞表型转换的分子机制仍是未解之谜。

河北医科大学的研究团队在《Journal of Hazardous Materials》发表的研究中，通过建立28天SiNPs气管滴注的小鼠模型，结合巨噬细胞(RAW264.7)与成纤维细胞(NIH3T3)共培养体系，发现SiNPs暴露会显著抑制线粒体去乙酰化酶SIRT3的表达。这种抑制通过双重机制——既降低其去乳酸化酶活性，又扰乱乳酸代谢——导致组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化(H3K18la)异常累积。运用CUT&Tag(一种研究蛋白质-DNA互作的高灵敏度技术)和RNA-seq联合分析，团队首次证实H3K18la能直接结合NOS2基因启动子区，这个基因正是巨噬细胞M1极化的关键标志物。激活的NOS2促使巨噬细胞分泌大量促炎因子IL-6和TNF-α，这些细胞因子进而刺激成纤维细胞过度表达胶原Ⅰ和α-SMA，最终导致肺组织纤维化重塑。

研究采用的关键技术包括：建立小鼠肺纤维化模型、透射电镜表征纳米颗粒、巨噬细胞-成纤维细胞共培养系统、CUT&Tag检测组蛋白修饰与DNA结合、RNA-seq转录组分析，以及通过SIRT3过表达实验验证其调控功能。

【Charicterization of silica nanoparticles】

透射电镜显示SiNPs呈均匀球形，平均粒径22.79±3.04 nm，动态光散射检测其水合粒径为22.98±2.90 nm，zeta电位38.24±3.37 mV，在生理条件下保持稳定分散。

【Animal treatment】

动物实验显示SiNPs暴露28天后，小鼠肺部出现明显炎症浸润和胶原沉积，同时巨噬细胞M1标志物iNOS表达上调，伴随H3K18la水平升高。

【Discussion】

该研究首次阐明SIRT3通过"代谢-表观遗传"双重调控机制影响巨噬细胞命运：既作为H3K18la的去修饰酶，又通过调控糖酵解影响乳酸底物供应。这种双功能特性使SIRT3成为调控纤维化微环境的关键节点。

【Conclusion】

研究提出的SIRT3/H3K18la/NOS2轴为理解纳米颗粒毒性提供了新范式，SIRT3激动剂或可成为干预环境污染物诱导肺纤维化的新型治疗策略。

【Environmental Implication】

考虑到SiNPs在环境中的持久性和大气迁移能力，该研究为制定纳米材料安全标准提供了分子水平的科学依据，对预防职业暴露和环境健康风险具有重要指导价值。

这项研究的创新性在于将代谢重编程、表观遗传修饰和免疫微环境调控三者联系起来，不仅解释了SiNPs致纤维化的分子机制，也为其他颗粒物相关肺部疾病的治疗提供了新思路。团队特别指出，针对SIRT3的干预可能实现"一石三鸟"的效果：同时调控能量代谢、表观遗传和炎症反应，这种多靶点协同作用模式为复杂疾病的治疗开辟了新途径。