SDF-1α/MTDH轴通过促进SREBP1核转位抑制铁死亡并介导抗VEGF耐药性脉络膜新生血管形成的机制研究

本研究针对年龄相关性黄斑变性（AMD）患者抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗耐药性这一临床难题，揭示了基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）通过调控铁死亡（ferroptosis）促进耐药性脉络膜新生血管（CNV）形成的新机制。复旦大学附属中山医院眼科团队发现SDF-1α通过MTDH介导的SREBP1/SCD1信号通路抑制铁死亡，为联合靶向SDF-1α和VEGF的治疗策略提供了理论依据。

　　

在眼科疾病领域，年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致老年人失明的首要原因，其中脉络膜新生血管（CNV）的形成是湿性AMD的主要病理特征。尽管抗血管内皮生长因子（VEGF）药物如雷珠单抗（Ranibizumab）已成为临床一线治疗方案，但约25%-35%的患者会出现治疗耐药性，表现为持续性的视网膜水肿、出血和视力恢复不佳。这一临床困境促使科学家们深入探索耐药性产生的分子机制。

复旦大学附属中山医院眼科团队在《Cell Biology and Toxicology》发表的研究中，首次揭示了基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）通过调控铁死亡途径介导抗VEGF治疗耐药性的全新机制。研究人员发现，抗VEGF药物可诱导内皮细胞发生铁死亡，而SDF-1α能够通过促进固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）从内质网向高尔基体的转运及其成熟过程，激活SREBP1/硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）信号通路，从而抑制铁死亡。进一步研究发现，异粘蛋白（MTDH）在这一过程中发挥关键作用，它通过抑制SREBP1与INSIG1/INSIG2的结合，促进SREBP1与SEC23A的结合，最终导致SREBP1核转位和转录活性增强。

研究采用了多种关键技术方法：通过激光诱导建立小鼠CNV模型评估药物疗效；利用CCK8、伤口愈合和基质胶成管实验分析内皮细胞功能；采用透射电镜观察线粒体形态；通过免疫共沉淀结合质谱技术鉴定蛋白相互作用；运用免疫荧光和免疫印迹检测关键分子表达和定位。

研究结果部分：

1. SDF-1α减弱抗VEGF药物的抗血管生成作用

   在激光诱导的CNV小鼠模型中，视网膜铺片免疫荧光显示SDF-1α可显著逆转雷珠单抗对CNV斑块的抑制作用。体外实验证实SDF-1α能恢复被抗VEGF药物抑制的内皮细胞增殖、迁移和成管能力。

2. SDF-1α抑制抗VEGF药物诱导的铁死亡

   免疫印迹和免疫荧光显示，抗VEGF药物可上调转铁蛋白受体（TFRC）和下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），而SDF-1α能逆转这些变化。透射电镜观察到SDF-1α可改善铁死亡诱导剂（Erastin和RSL3）导致的线粒体损伤，同时降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平。

3. SDF-1α通过SREBP1/SCD1通路抑制铁死亡

   细胞免疫荧光显示SDF-1α促进SREBP1核转位。免疫印迹证实SREBP1和SCD1表达上调。当用siRNA敲低SREBP1后，SDF-1α对铁死亡的抑制作用被显著削弱。

4. MTDH介导SREBP1成熟和核转位

   磷酸化蛋白质组学分析发现SDF-1α降低MTDH磷酸化水平。免疫共沉淀实验显示SREBP1与MTDH结合增加，而与INSIG1/2结合减少。敲低MTDH可阻断SDF-1α对SREBP1核转位的促进作用。

这项研究由Rong Zou、Xi Zhang等完成，首次阐明了SDF-1α/MTDH/SREBP1轴在抗VEGF治疗耐药性中的核心作用。该发现不仅为理解CNV的发病机制提供了新视角，更重要的是为临床解决抗VEGF耐药性问题提供了潜在的新靶点——通过联合靶向SDF-1α和VEGF信号通路，有望突破当前AMD治疗的瓶颈。研究采用的多种前沿技术方法，特别是磷酸化蛋白质组学与免疫共沉淀质谱联用技术，为类似研究提供了方法学参考。这些发现对眼科疾病治疗策略的优化具有重要指导意义，也为其他血管增生性疾病的治疗研究提供了新思路。