RNA lariat debranching enzyme (DBR1)基因突变导致Sabinas脆发综合征型毛发硫营养不良(TTD)：揭示RNA代谢障碍的新机制

本研究针对Sabinas脆发综合征（一种非光敏感型毛发硫营养不良/TTD）的致病机制展开探索，通过全外显子测序首次发现DBR1基因(p.D262Y)纯合错义突变是致病原因。研究人员证实该突变导致DBR1 mRNA和蛋白水平降低，且与TTDN1蛋白相互作用显著减弱，揭示了TTD作为RNA代谢病(RNAopathy)的新证据，为理解这类多系统发育障碍提供了重要分子基础。

　　

在罕见遗传病研究领域，毛发硫营养不良(TTD)一直以其独特的"虎尾状"发干特征吸引着科学家目光。这种累及多系统的发育障碍不仅导致患者头发脆弱易断，更常伴随生长迟缓、神经系统异常等复杂症状。尽管已知10个基因变异可引发TTD，包括核苷酸切除修复(NER)通路基因和tRNA合成酶基因等，但仍有部分病例的分子机制未明。其中，Sabinas脆发综合征作为TTD的温和亚型，其非光敏感特性暗示着可能存在全新的致病通路。

美国国立癌症研究所(National Cancer Institute, NIH)的研究团队通过全外显子测序技术，在3个无亲缘关系家族的5例成人患者中，发现RNA套索去分支酶DBR1的纯合错义突变(p.D262Y)。这一突破性发现不仅将TTD的致病基因扩展至第11个，更首次将RNA代谢缺陷与TTD发病机制直接关联。研究证实突变导致DBR1转录本和蛋白水平显著降低，且与已知TTD相关蛋白TTDN1的相互作用几乎消失，但有趣的是不影响NER功能。基因溯源分析显示该突变具有古老起源，为人群遗传学研究提供了新线索。

关键技术包括：对NIH 1971-2023年间收集的TTD患者队列进行全外显子测序；采用淋巴母细胞系和成纤维细胞模型进行UV生存实验和蛋白互作分析；通过偏振光显微镜和氨基酸分析确认毛发硫含量异常。

【INTRODUCTION】

TTD与着色性干皮症(XP)同属DNA修复缺陷疾病，但约30%TTD患者无光敏感特征。既往研究发现TTDN1缺陷可导致非光敏感型TTD，提示存在独立于NER通路的致病机制。

【RESULTS】

在Sabinas综合征患者中发现DBR1基因保守位点突变，该酶负责pre-mRNA剪接后内含子套索结构的清除。蛋白免疫印迹显示患者细胞中DBR1蛋白减少至正常水平的20%，且与TTDN1共定位完全消失。毛发氨基酸分析显示半胱氨酸含量降低40%，符合TTD特征。

【DISCUSSION】

研究首次确立DBR1缺陷与TTD的因果关系，拓展了"RNA病"概念。特别值得注意的是，所有患者均为成人且症状较轻，这与DBR1在RNA代谢中的基础作用形成有趣对比，可能反映该酶在组织特异性中的功能差异。

这项发表于《Journal of Investigative Dermatology》的研究具有双重意义：临床方面为TTD的基因诊断新增重要靶点，基础研究方面则揭示RNA加工异常可导致多系统发育障碍。未来针对DBR1下游通路的研究可能为开发干预策略提供新思路。