尿液中MDM2与足细胞有丝分裂灾变相关性在糖尿病肾病中的诊断价值研究

本研究针对糖尿病肾病(DKD)早期诊断难题，通过检测尿液中的鼠双微体基因2(MDM2)和突触足蛋白(SP)水平，首次揭示了足细胞有丝分裂灾变(PMC)与DKD进展的关联。研究人员发现尿MDM2/肌酐(MDM2/Cr)和SP/Cr可作为新型生物标志物组合，其诊断效能优于传统尿微量白蛋白检测，为DKD早期干预提供了新思路。

　　

糖尿病肾病(DN)作为2型糖尿病(T2D)最严重的微血管并发症之一，已成为终末期肾病(ESRD)的主要诱因。尽管微量白蛋白尿(MA)被公认为DN早期诊断的重要指标，但在年轻患者和非白蛋白尿型DN患者中，这一指标显得力不从心。更棘手的是，当临床检测到蛋白尿时，患者肾脏往往已发生不可逆损伤。这种诊断滞后性促使科学家们不断寻找能更早反映肾脏损伤的生物标志物。

中国医科大学附属第一医院内分泌科和肾科的研究团队将目光投向了尿液中的特殊"信使"——足细胞。这些位于肾小球毛细血管袢外表面的终末分化上皮细胞，本是肾小球滤过屏障(GFB)的重要组成，却在糖尿病状态下出现异常脱落。令人惊讶的是，研究人员在糖尿病患者尿液中不仅发现了正常足细胞，还观察到双核、多核甚至核碎裂等异常形态的足细胞，这种现象被称作有丝分裂灾变(MC)。当DNA损伤严重无法修复时，染色体不对称分裂导致MC，进而引发足细胞丢失。这一发现为理解DN进展机制打开了新窗口。

研究团队收集了80例T2D患者和20例健康对照者的晨尿样本，根据尿白蛋白/肌酐比值(UACR)分为正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组。通过免疫荧光染色技术标记尿液沉渣中的突触足蛋白(SP)和细胞核，定量检测异常核形态足细胞；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定尿上清液中MDM2和SP水平，并建立诊断模型评估其预测价值。

临床特征分析显示，随着尿白蛋白水平升高，患者收缩压(SBP)、血清肌酐(sCr)显著增加，而估算的肾小球滤过率(eGFR)和血清白蛋白(ALB)明显降低。更重要的是，即使在正常白蛋白尿期，糖尿病患者尿液中已能检测到足细胞，且数量随UACR升高而增加。这些异常脱落的足细胞中，7.66%呈现双核、多核或核碎裂等MC特征，显著高于对照组的2.7%。

尿MDM2/Cr水平在糖尿病患者中显著升高，且与尿白蛋白排泄量呈正相关。值得注意的是，正常白蛋白尿组尿MDM2表达已高于对照组。而尿SP/Cr虽也随蛋白尿加重而上升，但在非白蛋白尿期与对照组无显著差异。通过构建MDM2/SP比值发现，该指标在糖尿病各组均显著升高，其中大量白蛋白尿组最为明显。

相关性分析揭示了关键发现：尿足细胞数量与UACR、糖化血红蛋白(HbA_1c)呈正相关，与ALB、eGFR负相关；尿SP/Cr与足细胞数量、UACR正相关；而异常核形态足细胞与尿MDM2/Cr水平存在显著关联。这些结果提示MDM2可能通过调控p53泛素化降解，干扰细胞周期监测，导致足细胞MC。

诊断效能评估显示，尿MDM2/Cr诊断DKD的曲线下面积(AUC)达0.8887(灵敏度86.05%，特异度86.49%)，优于SP/Cr的0.8014。研究人员创新性地建立组合诊断模型：-3.904+0.378×MDM2/Cr+0.008×SP/Cr，其AUC提升至0.9007，显著提高了诊断准确性。

这项发表在《Diabetology》的研究具有多重意义：首次证实尿液中存在MC足细胞，为DN发病机制提供了新见解；建立的无创诊断组合优于传统尿白蛋白检测，尤其对非白蛋白尿型DN早期诊断具有突破性价值；MDM2/p53通路可能成为干预足细胞损伤的新靶点。该成果为糖尿病肾病的早期预警和精准诊疗提供了重要理论依据和实践工具。