UCP2通过ROS/TXNIP/NLRP3轴调控细胞焦亡加重糖尿病心肌病的机制研究

本研究针对糖尿病心肌病(DCM)的发病机制展开探索，揭示了线粒体解偶联蛋白2(UCP2)通过调控ROS/TXNIP/NLRP3通路激活细胞焦亡(pyroptosis)的关键作用。兰州大学第一医院张丽霞团队发现，UCP2抑制会加剧高糖环境下心肌细胞线粒体功能障碍，促进TXNIP/NLRP3/GSDMD通路活化，最终导致心肌纤维化和心功能恶化。该研究为DCM治疗提供了新的潜在靶点，相关成果发表于《Diabetology》。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生危机，国际糖尿病联盟最新数据显示，全球约5.89亿成年人患病，且预计到2050年将增至8.53亿。作为糖尿病的重要并发症，糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy, DCM)是导致糖尿病患者心力衰竭的主要原因，但其具体分子机制尚未完全阐明。现有研究表明，炎症反应、氧化应激和细胞死亡等过程参与DCM发生发展，其中NOD样受体3(NLRP3)炎症小体介导的细胞焦亡(pyroptosis)日益受到关注，但上游调控机制仍不明确。

兰州大学第一医院心脏中心张丽霞团队聚焦于线粒体解偶联蛋白2(Uncoupling Protein 2, UCP2)在DCM中的作用机制。UCP2作为线粒体内膜质子转运体，可通过降低质子电化学梯度减少活性氧(ROS)产生，但其在DCM中的具体功能存在争议。研究人员通过构建链脲佐菌素(STZ)诱导的DCM小鼠模型，结合基因干预和药理学手段，系统探究了UCP2调控NLRP3/GSDMD介导的细胞焦亡的分子通路。

研究采用多组学技术方法：通过超声心动图评估心功能参数；利用Masson染色和WGA染色分析心肌纤维化与肥大；采用免疫荧光和Western blot检测UCP2/TXNIP/NLRP3通路蛋白表达；使用线粒体靶向ROS清除剂Mito-TEMPO验证氧化应激作用；在H9C2细胞模型中通过基因敲降和功能实验阐明分子机制。

UCP2抑制加重DCM心脏损伤

研究发现DCM小鼠心脏中UCP2表达显著上调，而特异性抑制剂Genipin处理进一步恶化了心功能，使射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)分别降低15.3%和21.7%。组织学分析显示，UCP2抑制使心肌纤维化面积增加2.1倍，心肌细胞横截面积扩大38.5%，并促进巨噬细胞浸润。代谢检测发现Genipin还加剧了血糖和血脂异常，提示UCP2具有多重保护作用。

ROS/TXNIP/NLRP3轴介导细胞焦亡

机制研究表明，UCP2敲除导致H9C2细胞内ROS水平升高2.8倍，线粒体膜电位(MMP)下降42%。这进一步激活硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)，使其与NLRP3结合增加，促进炎症小体组装。免疫荧光显示，UCP2缺陷细胞中GSDMD孔道形成增加3.5倍，伴随IL-1β和IL-18分泌显著升高。值得注意的是，Mito-TEMPO处理可逆转上述效应，证实ROS是该通路的核心媒介。

研究结论与意义

该研究首次阐明UCP2通过ROS/TXNIP/NLRP3/GSDMD轴调控细胞焦亡的新机制：生理状态下UCP2上调是心肌细胞的适应性保护反应，而UCP2功能缺陷会导致线粒体ROS爆发，通过TXNIP激活NLRP3炎症小体，最终引发GSDMD介导的细胞焦亡和心肌损伤。这一发现不仅深化了对DCM发病机制的理解，还为临床干预提供了潜在靶点——通过调节UCP2活性或靶向线粒体ROS，可能成为治疗DCM的新策略。研究也存在一定局限性，如未明确UCP2上游调控因子，且Genipin可能存在脱靶效应，未来需要基因修饰动物模型进一步验证。