叶酸与维生素B12代谢失衡对神经系统的影响：从表观遗传调控到临床风险

本研究系统探讨了叶酸（folate）、维生素B12（B12）与一碳代谢（one-carbon metabolism）在神经系统发育和脑健康中的关键作用，揭示了过量合成叶酸（folic acid）在B12缺乏状态下加剧神经损伤的分子机制。通过临床观察、流行病学数据和动物实验证实，叶酸-B12平衡对DNA甲基化（methylation）和神经发生（neurogenesis）具有双向调控作用，为修订现行营养强化政策提供了重要依据。

　　

在生命早期发育和脑健康维护中，叶酸（folate）与维生素B₁₂（B12）构成的一碳代谢（one-carbon metabolism）网络扮演着核心角色。这个代谢通路不仅为DNA合成提供原料，更通过调控甲基化（methylation）过程影响表观遗传（epigenetics）编程。然而随着全球80多个国家实施强制叶酸强化政策，一个潜在危机逐渐浮现：当人体维生素B12水平不足时，过量摄入的合成叶酸（folic acid）是否会成为神经系统健康的"双刃剑"？这正是Edward H. Reynolds在《Journal of the Neurological Sciences》发表的研究试图解答的关键问题。

研究人员通过整合临床病例分析、人群流行病学调查和动物实验模型，发现恶性贫血（PA）患者中，高血清叶酸水平与神经并发症显著相关。使用亚硝酸氧化物（N₂O）建立的维生素B₁₂功能缺失模型显示，过量叶酸会加剧脊髓亚急性联合变性（subacute combined degeneration）的病理进程。在分子层面，研究揭示了叶酸-B12失衡通过干扰甲硫氨酸循环（methionine cycle），导致同型半胱氨酸（homocysteine）蓄积和甲基化供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）耗竭的连锁反应。

【主要技术方法】
研究采用三种证据链：1) 回顾性分析PA患者神经症状与血清叶酸/B12的相关性；2) 利用N₂O诱导的灵长类动物和果蝠（fruit bats）维生素B₁₂缺乏模型；3) 体外皮层神经发生（cortical neurogenesis）实验评估不同叶酸/B12比例对神经干细胞分化的影响。

【研究结果】
背景
一碳代谢通过丝氨酸（serine）衍生的碳单元逐步还原生成甲基基团，这些甲基经由同型半胱氨酸再甲基化进入甲基化循环。维生素B₁₂作为甲硫氨酸合成酶（MS）的辅因子，是该通路的关键调控点。

叶酸、维生素B₁₂和神经系统
历史数据显示，1940年代大剂量（5 mg/日）叶酸治疗PA时，虽然改善贫血但掩盖了神经病变进展。这提示叶酸可能通过消耗有限的B12储备，加重神经系统损伤。

过量叶酸的神经风险
临床数据显示PA伴神经并发症组血清叶酸较无并发症组高2.3倍。动物实验证实，预给叶酸使N₂O暴露后的神经损伤提前出现且程度加重。机制研究发现过量叶酸增加对B12的需求，同时通过"甲基陷阱"（methyl trap）假说阻断叶酸循环。

【结论与意义】
该研究首次系统论证了叶酸-B12比例失衡对神经系统的双重威胁：既存在B12缺乏导致的低甲基化（hypomethylation）风险，又存在叶酸过量引发的高甲基化（hypermethylation）风险。特别值得注意的是，在实施叶酸强化的国家，约5-10%人群存在未被识别的B12缺乏，这种隐性失衡可能通过表观遗传修饰影响多代健康。作者建议重新评估叶酸安全上限（UL），并推荐采用天然叶酸（而非合成folic acid）与B12联合强化的新策略。这些发现为修订全球营养干预政策提供了关键科学依据，对神经系统疾病预防具有重大临床意义。