miR-182通过调控组氨酸代谢影响脓毒症中T细胞免疫功能的机制研究

本研究针对脓毒症中T细胞免疫功能障碍的机制展开探索，发现miR-182通过抑制FOXO3介导的组氨酸代谢关键酶（HAL/ALDH1A1）表达，导致Tregs功能异常和免疫抑制。研究人员采用CLP模型、多组学分析和临床队列验证，首次揭示miR-182-组氨酸代谢轴在脓毒症免疫调控中的作用，为靶向干预提供了新策略。论文发表于《Inflammation》。

　　

脓毒症作为感染引发的致命性器官功能障碍，其高死亡率与免疫系统"先亢进后瘫痪"的双相异常密切相关。尤其令人困惑的是，尽管抗生素和液体复苏能控制感染源，但患者仍常死于后期免疫衰竭。这种免疫瘫痪状态中，T淋巴细胞的数量锐减和功能紊乱被认为是关键因素，但具体调控机制尚未阐明。

温州医科大学附属第一医院急诊科的研究团队发现，微小RNA miR-182在脓毒症患者外周血中异常高表达，可能通过干扰T细胞分化参与免疫失衡。为验证这一假说，他们构建了经典的盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症小鼠模型，结合基因敲除、多组学分析和临床样本验证，系统揭示了miR-182-组氨酸代谢轴在脓毒症免疫调控中的核心作用。

研究主要采用以下关键技术：1）CLP动物模型模拟临床脓毒症进程；2）流式细胞术分析T细胞亚群（CD4⁺/CD8⁺/Tregs等）动态变化；3）miR-182基因敲除小鼠构建；4）代谢组学与蛋白质组学联合分析；5）128例脓毒症患者队列的临床数据与生物标志物检测。

研究结果部分显示：

T细胞分化与免疫功能受损

CLP模型证实脓毒症小鼠脾淋巴细胞数量减少，CD4⁺T细胞中Th1/Th2比例失衡，调节性T细胞（Tregs）扩增，伴随CD4⁺效应记忆T细胞（T_EM）向终末分化T细胞（T_EMRA）转化受阻。

miR-182的调控作用

miR-182在脓毒症中表达上调3.5倍，其敲除可恢复CD8⁺T_EMRA细胞比例，降低Tregs的免疫抑制功能（IL-10分泌减少42%），并显著改善小鼠生存率（96小时存活率提高60%）。

组氨酸代谢的关键机制

多组学分析发现miR-182敲除导致组氨酸分解酶（HAL/ALDH1A1）下调，使组氨酸积累。补充L-组氨酸（200 mg/kg）可逆转Tregs介导的免疫抑制，证实代谢重编程的核心地位。

临床转化价值

128例患者队列显示血浆miR-182水平与SOFA评分正相关（r=0.21），而组氨酸浓度与28天死亡率显著负相关（AUC=0.676），为预后评估提供了新标志物。

这项研究首次阐明miR-182通过FOXO3-HAL/ALDH1A1轴调控组氨酸代谢，进而影响Tregs功能的新机制。不仅解释了脓毒症免疫瘫痪的代谢基础，更提出了靶向miR-182或组氨酸补充的干预策略。临床数据的验证进一步凸显了其转化医学价值，为开发脓毒症免疫调节疗法提供了理论依据。值得注意的是，组氨酸作为安全易得的氨基酸补充剂，其临床应用前景尤为值得期待。