基于酞菁的双重凋亡/铁死亡通路纳米声敏剂增强缺氧肿瘤声动力治疗

为解决缺氧肿瘤微环境限制声动力治疗(SDT)疗效的难题，研究人员开发了基于酞菁衍生物(PcA)的氧释放纳米脂质体声敏剂PcA-PFO@FLPs。该制剂通过超声(US)触发全氟戊基醚(PFCE)释放氧气，在常氧/缺氧条件下均能高效产生活性氧(ROS)，通过线粒体膜去极化(89.5%)和谷胱甘肽(GSH)耗竭(65%)同步激活细胞凋亡与铁死亡通路，并实现荧光/光声双模成像引导的肿瘤靶向治疗。该研究为缺氧实体瘤治疗提供了新范式。

　　

肿瘤微环境缺氧是制约癌症治疗效果的世界性难题。在快速增殖的肿瘤组织中，异常血管网络导致氧气供应不足，不仅限制传统声动力治疗(SDT)依赖的活性氧(ROS)生成，还会激活缺氧诱导因子(HIFs)促进肿瘤转移。更棘手的是，现有氧载体材料存在释放不可控、生物相容性差等问题，而非氧依赖疗法又无法从根本上改善缺氧状态。

福建师范大学的研究团队在《Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology》发表的研究中，创新性地将酞菁-青蒿琥酯缀合物(PcA)与全氟冠醚(PFCE)结合，构建了具有"聚集增强声动力效应"(AESA)的纳米脂质体PcA-PFO@FLPs。该研究采用薄膜水化法制备叶酸靶向脂质体，通过超声触发氧释放动力学实验、电子自旋共振(ESR)检测单线态氧(¹O₂)、JC-1探针监测线粒体膜电位等技术手段，使用4T1乳腺癌细胞系和小鼠模型验证疗效。

设计制备纳米声敏剂

多功能PcA分子同时承担声敏剂、荧光(FL)和光声(PA)成像功能，PFCE氧库因其冠醚结构兼具高氧溶解度和亲水性。叶酸修饰实现肿瘤靶向，动态光散射显示纳米颗粒粒径为162.3 nm。

增强声动力活性

超声触发PFCE释放氧气使ROS产量提升3.2倍，在1%低氧环境下仍保持常氧条件下81.7%的ROS水平。ESR证实¹O₂是主要活性物种，对4T1细胞的IC₅₀低至1.55 μM。

双重细胞死亡机制

89.5%的线粒体膜去极化率引发凋亡通路，同时通过脂质过氧化(LPO)积累和GSH耗竭诱导不依赖铁的铁死亡。Western blot显示凋亡相关蛋白cleaved caspase-3表达上调2.8倍。

体内治疗效果

双模成像显示肿瘤部位选择性蓄积，肿瘤抑制率达78.3%。病理分析证实治疗组无明显器官损伤，且纳米颗粒可通过肾脏快速清除。

该研究首次在声动力治疗中实现氧气可控释放与铁死亡/凋亡双通路协同激活，其IC₅₀值较传统声敏剂降低一个数量级。特别值得注意的是，PFCE的冠醚结构解决了常规全氟碳(PFC)相变温度过高的问题，而PcA的AESA效应使其在聚集态ROS产率比单体提高60倍。这种"单分子多功能"设计避免了多组分体系的毒性风险，为临床转化提供了新思路。