表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）联合多模式生活方式干预预防APOE-?4携带者主观认知下降的随机对照试验：PENSA研究

为解决APOE-?4携带者主观认知下降（SCD）人群的阿尔茨海默病（AD）预防难题，研究人员开展了一项双盲随机对照试验（PENSA研究），探索多模式生活方式干预（MLI）联合表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的协同效应。结果显示，12个月干预后MLI+EGCG组认知改善趋势显著（PACC-exe评分p=0.061），且停药3个月后仍保持显著优势（AMD=0.19，p=0.005）。该研究为AD精准预防提供了创新性干预策略。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。这种神经退行性疾病在出现明显临床症状前，往往存在长达数十年的隐匿期。特别值得关注的是，携带载脂蛋白E ε4等位基因（APOE-?4）的人群——这一AD最主要的遗传风险因素——在出现主观认知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）时，其进展为AD的风险显著增高。然而，目前尚缺乏针对这一高危人群的有效干预措施。

在这一背景下，由西班牙巴塞罗那德尔马医院研究所（Hospital del Mar Research Institute, HMRI）和巴塞罗那β脑研究中心（Barcelonaβeta Brain Research Center, BBRC）领衔的研究团队开展了一项名为PENSA的创新型临床研究。这项研究创造性地将多模式生活方式干预（Multimodal Lifestyle Intervention, MLI）与绿茶提取物表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin-3-gallate, EGCG）相结合，探索其对APOE-?4携带者认知功能的保护作用。相关成果发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上。

研究人员采用了多项关键技术方法：通过基于网络的筛查和APOE基因分型筛选高危人群；采用改良的临床前阿尔茨海默病认知复合量表（PACC-exe）作为主要终点；运用双盲随机对照试验设计（NCT03978052）；结合磁共振成像（MRI）和血液生物标志物（Aβ42/40、p-tau181等）评估干预效果；通过标准化回归公式计算可靠变化指数（RCI_SRB）分析个体水平认知变化。

研究结果

参与者招募、分配和保留
研究纳入129名60-80岁的APOE-?4携带者，随机分为MLI+EGCG组（n=52）、MLI+安慰剂组（n=52）和非随机参考组（NRG，n=25）。最终126名（97.7%）完成12个月干预，两组基线特征均衡。

认知结局
主要终点PACC-exe评分显示，12个月时MLI+EGCG组改善幅度比安慰剂组高50%（AMD=0.12，p=0.061）。值得注意的是，MLI+EGCG组实现可靠认知改善的几率是安慰剂组的2.6倍（OR=2.6，p=0.03）。停药3个月后，MLI+EGCG组优势进一步扩大（AMD=0.19，p=0.005），在记忆复合评分（AMD=0.24，p=0.022）和语义流畅性测试（AMD=2.5，p=0.007）中也表现更优。

安全性和次要结局
EGCG耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂组相当（69.2% vs 76.9%）。两组在脑结构（海马体积、白质高信号等）和AD血液标志物上无显著差异。MLI+EGCG组同型半胱氨酸水平升高（AMD=0.83，p=0.006），提示EGCG通过双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）影响一碳代谢。

与参考组的探索性比较
与仅接受一般建议的NRG相比，两个MLI组均显著改善PACC-exe评分（MLI+EGCG组AMD=0.28，p=0.001）和痴呆风险评分（LIBRA指数降低1.2分，p=0.012）。

研究结论与意义
这项开创性研究首次证实，在APOE-?4携带者这一AD高危人群中，MLI联合EGCG可能产生协同认知保护效应。其重要意义体现在三个方面：一是验证了"FINGER 2.0"精准预防模型，即生活方式干预与生物活性物质联用的可行性；二是发现了EGCG的延迟效应——干预结束后认知优势反而扩大，提示其可能通过表观遗传等机制产生持续影响；三是为AD预防提供了安全、可及的新策略，特别是对无法参与高强度生活方式干预的人群。

研究也存在一定局限，如样本量较小、干预周期较短等。未来需要更大规模、更长随访的研究来验证这些发现，并深入探索EGCG的作用机制——是直接作用于AD病理（如Aβ和tau），还是通过改善胰岛素抵抗等可调控风险因素间接起效。这些问题的解答将推动AD预防进入精准化、多元化的新时代。