多重病理过程协同作用对阿尔茨海默病风险的年龄依赖性影响：卒中交互作用的证据

本研究针对阿尔茨海默病(AD)病理机制复杂但传统研究聚焦单一标志物的局限，创新性构建综合病理负荷评分(PBS)体系，揭示卒中史与年龄对多重病理协同效应的调控机制。通过对11,308例国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)样本的分析，发现极高病理负荷使AD风险增加5倍以上，卒中史通过1.23倍交互作用放大病理效应，其中<75岁人群风险增幅达18.67倍。该研究为年龄特异性预防策略提供重要依据，推动病理负荷评估在精准医疗中的应用。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)已成为全球公共卫生的重大挑战。传统研究多聚焦于淀粉样斑块(amyloid-β)或神经纤维缠结(tau)等单一病理标志物，却难以解释临床中常见的"病理与症状不匹配"现象——部分个体尸检显示严重AD病理却终生未现症状，而另些患者轻度病理即出现显著认知障碍。这种"认知储备"差异提示，AD发生发展可能涉及多重病理过程的复杂交互，特别是脑血管病变与神经退行性变化的协同作用尚未明确。

福建省卫生健康委员会科技计划项目支持的研究团队通过分析国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)11,308例尸检数据，创新性构建包含6大维度的病理负荷评分(PBS)：Braak神经原纤维缠结分期、CERAD神经炎性斑块密度、Thal淀粉样蛋白分期、卒中史、白质疏松程度和脑萎缩严重程度。研究首次系统量化了"病理负荷阈值效应"，发现PBS每增加1分，AD风险梯度上升，其中极高负荷组(13-16分)风险增加5.84倍。更突破性的是，研究揭示卒中史与病理负荷存在显著交互作用(OR=1.23)，使<75岁患者的AD风险飙升至18.67倍，而≥75岁群体相同条件下风险仅7.89倍。

关键技术方法包括：1) 基于NACC数据库构建多中心队列；2) 整合Braak/CERAD/Thal三大神经病理评分系统；3) 建立0-16分PBS量化体系；4) 采用多变量逻辑回归分析交互效应；5) 按75岁分界进行年龄分层统计。

【结果】

1. 基线特征：队列包含AD患者6,003例、认知正常对照4,920例和AD合并卒中385例。APOE ε4等位基因在AD组频率(49.2%)显著高于对照组(24.7%)。

2. 病理负荷谱系：PBS呈明显剂量效应，卒中患者中极高负荷组AD风险达92.5%，显著高于非卒中组的24.1%。

3. 年龄分层：年轻组(<75岁)病理-卒中协同效应更显著，其高风险组合(高PBS+卒中)的AD风险增幅达老年组(≥75岁)的2.4倍。

4. 生存分析：卒中使死亡风险增加5.91倍，且与Thal A3期淀粉样沉积(HR=2.35)存在协同致死效应。

【讨论与意义】

该研究突破性地揭示脑血管事件通过三重机制放大神经退行风险：1) 血脑屏障破坏加速淀粉样蛋白清除障碍；2) 卒中后神经炎症触发小胶质细胞(TREM2通路)过度激活；3) 神经网络损伤削弱认知储备。尤其在APOE ε4携带者中，血管损伤与遗传易感性产生"双重打击"效应。

临床转化方面，研究提出"年龄精准预防"新范式：对<75岁人群应强化血压、房颤等血管风险管理；对尸检提示高PBS者需加强认知监测。发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》的这项成果，为建立基于多病理整合的AD精准防控体系提供了里程碑式证据。