阿尔茨海默病基因治疗新进展：EU-US CTAD工作组首次会议成果与未来展望

为应对阿尔茨海默病（AD）治疗困境，EU-US CTAD工作组聚焦基因疗法（如ASO、siRNA、AAV载体），通过靶向APP、MAPT、GRN等基因，在早期临床试验中证实可降低Aβ和tau蛋白水平，为延缓甚至预防疾病进展提供新策略。

　　

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随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）已成为最棘手的公共卫生挑战之一。尽管抗淀粉样蛋白单克隆抗体（mABs）的获批为治疗带来曙光，但其仅能轻微延缓认知衰退，无法阻断疾病进程。更令人担忧的是，传统疗法对细胞内tau蛋白聚集等核心病理束手无策。在此背景下，基因治疗因其能靶向调控致病蛋白合成的源头，被视为突破AD治疗瓶颈的"游戏规则改变者"。

2024年10月，首届EU-US CTAD阿尔茨海默病基因治疗工作组会议召开，集结了来自学术界和工业界的多学科专家。研究人员系统评估了反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）和腺相关病毒（AAV）载体等技术的临床转化潜力，相关成果发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》。研究采用三大关键技术：1）针对APP/MAPT的RNA沉默技术（通过腰椎穿刺给药）；2）AAV介导的神经生长因子（NGF）基因递送；3）基于CRISPR-Cas9的基因编辑策略，研究对象涵盖家族性AD（ADAD）、散发性AD及Down综合征（DS）患者队列。

基因沉默技术显威力

通过靶向MAPT mRNA的ASO（BIIB080）在1b期试验中展现出剂量依赖性效应：不仅降低脑脊液总tau和p-tau₁₈₁水平，tau PET更首次显示神经原纤维缠结减少。siRNA药物mivelsiran则使APP代谢产物（sAPPα/β）持续降低12个月，为预防性干预提供可能。

基因补充疗法的突破

AAV载体递送的GRN基因疗法（PR006）在额颞叶痴呆（FTD）患者中实现剂量依赖性颗粒蛋白前体（progranulin）水平提升，而AAV2-BDNF基因疗法通过精确MRI引导输注，在AD模型中被证实可重建突触连接。

特殊人群的精准干预

针对Down综合征的ION269 ASO开创性地靶向APP基因三倍体，而LX1001通过递送APOE₂基因试图中和APOE₄纯合子的遗传风险。这些研究揭示了基因剂量效应在AD发病中的关键作用。

挑战与机遇并存

研究同时识别出三大关键挑战：1）背根神经节（DRG）毒性成为AAV疗法的剂量限制因素；2）脑脊液细胞增多（pleocytosis）的机制尚不明确；3）给药途径的侵入性制约可及性。值得注意的是，主动转运技术（如转铁蛋白受体介导的BBB穿透）在临床前研究中展现出更均匀的中枢分布特性。

这项跨国合作研究标志着神经退行性疾病治疗范式的转变。基因疗法不仅能同时靶向淀粉样蛋白和tau病理的多种构象，其"一次治疗，长期有效"的特性更可能重塑AD管理格局。随着DIAN-TU等预防性试验的推进，未来5-10年或将见证基因疗法从症状修饰向疾病预防的跨越。不过，长期随访（AAV疗法建议≥5年）和真实世界监测体系的建立，将是确保这类革命性疗法安全转化的关键保障。