靶向IRAK4与GSPT1协同作用通过c-Myc蛋白降解增强AML治疗效果的机制研究

本研究针对急性髓系白血病(AML)中IRAK4抑制剂单药疗效有限的问题，通过高通量筛选发现Cereblon E3连接酶调节剂(CELMoD) CC-885与IRAK4抑制剂具有协同效应。研究人员证实GSPT1降解导致c-Myc蛋白稳定性下降是关键机制，为AML联合治疗提供了新策略，成果发表于《Leukemia》。

　　

急性髓系白血病(AML)作为造血系统恶性疾病，治疗面临严峻挑战。尽管靶向治疗取得进展，但患者长期生存率仍不理想。其中，IRAK4作为骨髓恶性肿瘤的治疗靶点备受关注，但临床数据显示单药治疗效果有限，亟需开发联合治疗方案。

美国辛辛那提儿童医院医学中心(Cincinnati Children's Hospital Medical Center)的Eric J. Vick等研究人员开展了一项突破性研究。他们通过高通量筛选2803种药物，发现Cereblon E3连接酶调节剂(CELMoD) CC-885能显著增强IRAK4缺陷型AML细胞的敏感性。进一步机制研究表明，GSPT1降解导致c-Myc蛋白稳定性下降是协同作用的关键。该研究为AML的精准联合治疗提供了重要理论依据，相关成果发表在血液学顶级期刊《Leukemia》。

研究团队主要采用以下关键技术：1) 高通量药物筛选评估2803种化合物；2) 基因编辑构建IRAK4敲除(IRAK4^KO)细胞模型；3) 蛋白质组学和转录组分析揭示分子机制；4) 异种移植模型验证治疗效果；5) 使用患者来源的AML样本进行临床前评估。

ACUTE MYELOID LEUKEMIA

研究首先通过建立IRAK4^KO的THP1 AML细胞模型，发现IRAK4缺失导致细胞对CC-885敏感性显著增加。

MATERIALS AND METHODS

实验采用CRISPR/Cas9技术构建基因编辑细胞系，通过免疫印迹、核分级分离等技术分析蛋白表达变化。

RESULTS

High-throughput small molecule screen identifies therapeutic vulnerabilities in IRAK4-deficient AML cells

高通量筛选显示CC-885在IRAK4^KO细胞中AUC值降低50%，显著优于WT细胞。

CC-885 preferentially suppresses IRAK4-deficient AML cells in vitro and in vivo

体外实验证实CC-885选择性抑制IRAK4^KO细胞增殖，异种移植模型显示治疗组小鼠生存期显著延长。

CC-885 treatment in IRAK4-deficient AML cells targets c-Myc through GSPT1 loss

蛋白质组分析发现CC-885处理后c-Myc相关通路显著下调，GSPT1降解是核心机制。

c-Myc protein stability is decreased in IRAK4-deficient AML cells

环己酰亚胺追踪实验证实IRAK4缺失使c-Myc蛋白半衰期从1小时缩短至0.5小时。

DISCUSSION

该研究揭示了IRAK4通过调控c-Myc蛋白稳定性维持AML细胞存活的新机制。临床意义在于：1) 阐明了IRAK4抑制剂与CELMoDs联用的协同机制；2) 证实GSPT1-c-Myc轴是AML治疗的新靶点；3) 为临床开发联合治疗方案提供了理论支持。研究创新性地将先天免疫信号与蛋白翻译调控相联系，为克服AML治疗耐药性开辟了新途径。