全基因组测序揭示结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤与T细胞/组织细胞丰富大B细胞淋巴瘤的遗传学特征

本研究通过激光显微切割结合全基因组测序技术，对7例结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)和T细胞/组织细胞丰富大B细胞淋巴瘤(THRLBCL)的肿瘤细胞进行基因组分析，揭示了JAK-STAT、NF-κB和WNT信号通路关键基因(SOCS3、JUNB、IRF1和ITPKB等)的突变特征，首次发现BCL6-CD74基因重排，为理解这类罕见淋巴瘤的发病机制提供了新视角，研究成果发表于《Leukemia》。

　　

在淋巴瘤研究领域，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)和T细胞/组织细胞丰富大B细胞淋巴瘤(THRLBCL)因其罕见性和复杂的肿瘤微环境，一直是诊断和治疗的难点。这类疾病主要累及年轻男性患者，虽然早期患者预后较好，但具有变异组织学生长模式（特别是Fan分型中的D/E型）的患者往往表现为晚期疾病，复发风险显著增高，甚至可能转化为侵袭性淋巴瘤。更令人担忧的是，复发或进展的患者总体生存率急剧下降。然而，由于肿瘤细胞在组织中含量稀少且与生发中心B细胞免疫表型高度相似，此前对这类淋巴瘤的基因组特征认识十分有限。

为解决这一难题，来自德国癌症研究中心(DKFZ)等机构的研究团队开展了一项创新性研究。研究人员采用激光显微切割技术从7例高风险NLPHL/THRLBCL患者的冷冻组织中分离肿瘤细胞，进行全基因组测序分析。这项研究首次系统描绘了原发性NLPHL/THRLBCL的基因组图谱，相关成果发表在血液学顶级期刊《Leukemia》上。

研究团队运用了多项关键技术：激光显微切割技术精确分离肿瘤细胞；全基因组测序（平均覆盖度73.4x）检测单核苷酸变异(SNV)和结构变异(SV)；生物信息学分析（包括Mutect2变异检测、delly结构变异分析等）解析基因组特征；免疫荧光双染验证BCL6-CD74蛋白表达。所有样本均来自经伦理委员会批准的冷冻组织库（SHN-6-2018）。

研究结果揭示了多方面重要发现：

患者特征与基因组异质性

所有7例患者均为男性，平均年龄43岁，均属于高风险NLPHL变异型或THRLBCL。基因组分析显示肿瘤发生机制存在显著异质性：病例3以大量缺失（491个）和倒位（32个）为主；病例6则呈现超高突变负荷（4527个SNV），与POLE基因p.Arg1390Cys突变相关；而病例2和7变异数量较少。四例肿瘤细胞为二倍体，三例呈现四倍体特征，提示全基因组复制事件。

关键信号通路突变

研究发现JAK-STAT信号通路相关基因频繁突变，包括SOCS3（4/7例）、SOCS1（3/7例）；AP-1转录因子JUNB（4/7例）和干扰素调节因子IRF1（4/7例）；WNT信号通路成员APC/APC2（3/7例）。值得注意的是，这些靶点与经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的典型突变谱存在明显差异。ITPKB（肌醇三磷酸激酶B）在4例样本中出现突变，该基因缺陷已知与免疫缺陷相关。

局部拷贝数变异

研究发现多个具有潜在功能意义的局部拷贝数改变：9p染色体增益涉及JAK2、PD-L1和PD-L2（病例3和7）；5号染色体MAPK9增益（病例3）；1号染色体CD58/IGSF3纯合缺失（病例4）；以及14号染色体JDP2（AP-1转录因子组分）纯合缺失（病例3）。这些变异可能通过调控免疫逃逸和细胞凋亡影响肿瘤发生。

BCL6-CD74基因重排

研究首次在淋巴瘤中发现BCL6-CD74基因重排（病例3和4），断点均位于BCL6和CD74的内含子1区域。免疫荧光显示BCL6核表达保留，但CD74膜表达减弱或缺失。CD74作为MHC II类分子伴侣和MIF细胞因子受体，其异常可能影响NF-κB信号和细胞存活。

与cHL和DLBCL的对比分析

虽然发现与cHL共享某些变异（如SOCS1、PD-L1/2、BCOR、CD58），但NLPHL/THRLBCL特异的突变谱（如JUNB、SOCS3、IRF1）表明其独特的发病机制。研究者还观察到同源重组修复缺陷(HRD)相关基因（ATM、BRCA1/2等）的突变，可能解释部分病例的高突变负荷。

这项研究通过全基因组测序首次系统解析了NLPHL/THRLBCL的遗传学特征，揭示了JAK-STAT、NF-κB和WNT信号通路的关键作用，发现了BCL6-CD74这一新型基因重排。这些发现不仅丰富了对此类淋巴瘤发病机制的理解，更重要的是为高风险患者的精准诊断和治疗提供了潜在靶点。特别是对于变异生长模式的高危患者，BCL6抑制剂或JAK-STAT通路调节剂可能成为未来的治疗选择。研究还提示微生物感染（如Rothia mucilaginosa和Moraxella catarrhalis）可能通过诱发BCR反应和AID介导的基因组不稳定参与肿瘤发生，这为预防和早期干预提供了新思路。