日间过度嗜睡与高血压的因果关联及OLFML3蛋白的生物标志物作用：来自NHANES、孟德尔随机化和蛋白质组学的整合证据

本研究针对日间过度嗜睡(EDS)、发作性睡病与高血压的关联机制这一临床难题，通过整合NHANES横断面调查、双向孟德尔随机化(MR)和蛋白质组学分析，首次揭示发作性睡病对高血压的因果效应(OR=1.038，P=0.019)，发现OLFML3蛋白可作为两者共享的生物标志物(OR=2.412-1.237)，为睡眠障碍相关高血压的早期预警和靶向干预提供了新依据。

　　

在现代社会，睡眠障碍与心血管疾病的"共病"现象日益引发关注。其中，日间过度嗜睡(Excessive Daytime Sleepiness, EDS)作为发作性睡病(Narcolepsy)的核心症状，在高血压患者中的发生率高达12.1%-88.3%，但两者间的因果关系和分子机制始终是未解之谜。更棘手的是，发作性睡病中不伴猝倒的NT2亚型诊断困难，使得大量EDS患者未能获得明确诊断，错失心血管风险干预时机。中国医学科学院阜外医院重症监护中心的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究，通过多组学整合分析揭开了这一"睡眠-血压"调控黑箱。

研究团队运用三大关键技术：1) NHANES 2015-2018横断面数据(n=2410)的逻辑回归分析；2) 基于EBI和UK Biobank GWAS数据的双向孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)；3) 冰岛deCODE Genetics提供的4907种血浆蛋白质pQTL数据进行的蛋白质组学MR分析。通过这种"临床现象-遗传因果-分子机制"的递进研究策略，实现了从关联到机制的突破。

【EDS与高血压的剂量效应】在NHANES数据分析中，调整年龄、BMI等混杂因素后，EDS频率与高血压风险呈显著正相关：从"每月1次"(OR=1.383)到"每月5-15次"(OR=2.041)均显示梯度升高(P<0.05)。性别分层分析揭示这一关联主要存在于男性群体，其中"每月5-15次"EDS的男性高血压风险激增至2.089倍(P<0.001)。

【遗传层面的因果证据】MR分析显示，伴猝倒的NT1型发作性睡病显著增加原发性高血压风险(IVW OR=1.038，P=0.019)，而不伴猝倒的NT2型则与继发性高血压更相关(OR=3.071，P=0.014)。反向MR排除了高血压导致发作性睡病的可能性(P=0.900)，证实了因果关系的单向性。

【OLFML3的双重作用】蛋白质组学MR发现嗅觉介导素样蛋白3(OLFML3)是关键枢纽：其水平升高同时增加发作性睡病(OR=2.412，P=0.034)和高血压风险(OR=1.237，P<0.001)。虽然共定位分析未达显著性阈值，但该蛋白在血管内皮细胞的富集表达提示其可能通过血管重塑参与血压调控。

讨论部分指出三大科学意义：1) 首次通过遗传证据证实发作性睡病对高血压的因果效应，为下丘脑分泌素(Hypocretin)缺乏导致的非杓型血压模式提供解释；2) 揭示EDS频率可作为男性高血压的预警指标，尤其对潜在NT2患者具有筛查价值；3) 发现OLFML3这一新型生物标志物，为开发双重干预靶点奠定基础。研究同时指出临床启示：常用促醒药物如莫达非尼可能加剧高血压风险，而新型低钠羟丁酸钠(LXB)或更适合合并高血压的发作性睡病患者。

该研究的创新性在于突破传统观察性研究的局限，通过MR解决反向因果关系难题，并整合蛋白质组学发现跨疾病生物标志物。局限性包括人群异质性(GWAS数据仅来自欧洲)及未能区分原发性/继发性高血压亚组。未来研究可深入探索OLFML3在睡眠-觉醒调节与血管稳态中的分子机制，为精准干预提供新靶点。