TRAF6介导非泛素化依赖性TDP-43凝聚体形成及其神经退行性病变机制

来自国际研究团队的最新研究发现，TNF受体相关因子6(TRAF6)通过非泛素化途径驱动TDP-43病理性聚集，这一过程与多种神经退行性疾病密切相关。研究人员设计出特异性肽段抑制剂，成功缓解小鼠模型运动障碍和认知衰退，为治疗TDP-43蛋白病变相关疾病提供新靶点。

　　

细胞质中TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)的异常聚集是多种神经退行性疾病的标志性特征。最新研究揭示，肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)在衰老过程中表达上调，会优先与丧失RNA结合能力的神经毒性TDP-43变体相互作用。令人惊讶的是，TRAF6促进TDP-43凝聚的过程完全不依赖其E3泛素连接酶活性。

研究团队精准定位了TDP-43上与TRAF6相互作用的关键模体，并据此设计出阻断肽。这种创新性抑制剂在细胞模型中显著减少病理性TDP-43聚集，更在动物实验中展现出显著疗效：成功改善运动功能障碍和认知能力下降。这些发现不仅首次建立了TRAF6与TDP-43神经毒性的直接联系，更为开发针对TDP-43相关神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆）的新型靶向疗法提供了理论依据。