膳食配体ω-3脂肪酸内源性大麻素与短链脂肪酸通过调控神经炎症和神经可塑性基因预防细胞因子诱导的人类海马神经发生抑制

本研究针对炎症相关抑郁症治疗难题，通过人类海马神经元模型首次揭示ω-3脂肪酸内源性大麻素（EPEA/DHEA）和短链脂肪酸（SCFAs）通过抑制IL1β/IL6诱导的神经炎症反应（包括CX3CL1、IFNγ等细胞因子）和犬尿氨酸通路代谢物（KYN/NICA），同时上调FRY等神经可塑性基因表达，从而保护神经发生并减少细胞凋亡。该发现为开发针对炎症性抑郁症的精准营养干预策略提供了新靶点。

　　

在精神健康领域，抑郁症犹如一场"大脑中的炎症风暴"，约30%患者伴随持续低度炎症且对传统抗抑郁药反应不佳。这场风暴的核心在于促炎细胞因子如IL-1β和IL-6的异常活跃，它们不仅破坏血脑屏障，更会抑制海马区新生神经元的产生——这个被称为"神经发生"的过程，恰恰是抗抑郁治疗起效的关键环节。面对这一困境，科学家们将目光投向了两种天然膳食成分：源自深海鱼的ω-3脂肪酸内源性大麻素（eCBs）和肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs），它们在动物实验中已展现出抗炎和神经保护潜力，但其在人类神经元中的精确作用机制仍是未解之谜。

来自英国伦敦国王学院（King's College London）的研究团队在《Molecular Psychiatry》发表的重要研究，首次系统揭示了这些膳食成分如何守护人类海马神经发生。研究人员采用永生化人类海马祖细胞系（HPC0A07/03C），通过精确控制分化时间窗，建立了模拟炎症性抑郁症的细胞模型。关键技术包括：1）多时间点神经发生标志物（DCX/MAP2）和凋亡标志物（CC3）的免疫荧光定量；2）多重细胞因子阵列检测10种炎症因子；3）液相色谱-质谱联用分析犬尿氨酸通路9种代谢物；4）RNA测序结合IPA通路分析鉴定关键差异表达基因。

eCBs和SCFAs预防细胞因子诱导的神经发生抑制

研究发现IL-1β（10,000 pg/mL）和IL-6（50 pg/mL）分别使未成熟神经元标志物DCX⁺细胞减少5-10%，成熟神经元标志物MAP2⁺细胞减少8-12%，同时使凋亡标志CC3⁺细胞增加4-5%。而300 pM EPEA或700 pM DHEA预处理可完全逆转这些效应，其中DHEA对神经发生的保护更显著，EPEA则更擅长抑制凋亡。三种SCFAs（200 μM乙酸/30 μM丙酸/20 μM丁酸）均表现出广谱保护作用。

膳食配体特异性调控细胞因子网络

深入机制研究发现，eCBs主要阻断IL-1β下游的IL-6/IFNγ/TNFα级联反应（降幅达98%），以及IL-6诱导的IL-1β/IL-8/IL-13；而SCFAs则选择性抑制IL-1β触发的IL-6/IL-12/CX3CL1（降幅60-70%）和IL-6诱导的CX3CL1。抗体中和实验证实这些特定细胞因子确实是神经发生损伤的关键介质。

犬尿氨酸通路代谢物调控

IL-1β使犬尿氨酸（KYN）和烟酸（NICA）分别升高1.2 μM和1.3 μM，IL-6则使色氨酸（TRP）减少19 μM。eCBs和SCFAs不仅能预防这些变化，实验还证实1.2 μM KYN或1.3 μM NICA直接处理即可模拟细胞因子的神经毒性效应。

转录组学揭示关键基因调控

RNA测序发现IL-1β使神经可塑性基因FRY表达下调2.08倍，促炎基因UTP14C上调11.78倍；而EPEA/乙酸/丙酸可使FRY表达恢复至正常水平。IL-6诱导的金属蛋白酶ADAMTS1（上调15.51倍）则被EPEA和乙酸显著抑制。这些基因涉及微管结合（FRY）、DNA修复（UTP14C）和细胞外基质重塑（ADAMTS1）等重要过程。

这项研究构建了从膳食成分到神经保护的全新分子路线图：eCBs和SCFAs通过"细胞因子刹车"（抑制特定炎症因子）、"代谢开关"（调控犬尿氨酸通路）和"基因调谐"（平衡神经可塑性/炎症基因）三重机制，守护海马神经发生。特别是在炎症性抑郁症患者中，这些发现为开发基于EPA/DHA或膳食纤维的精准营养干预提供了理论依据。未来研究可进一步探索这些膳食成分在血脑屏障穿透性、最佳剂量比例，以及与现有抗抑郁药的协同效应，为"营养精神病学"开辟新途径。