微生物代谢物咪唑丙酸盐(ImP)是动脉粥样硬化的新型驱动因子和治疗靶点

本研究揭示了肠道菌群代谢产物咪唑丙酸盐(ImP)通过激活髓系细胞中的咪唑啉-1受体(I1R)/mTOR通路，驱动动脉粥样硬化发生发展的新机制。研究人员通过小鼠模型和人类队列(PESA和IGT)的多组学分析，首次证实ImP水平与亚临床动脉粥样硬化程度显著相关，并开发I1R拮抗剂AGN192403有效阻断该通路。该发现为心血管疾病的早期诊断和精准治疗提供了全新靶点，发表于《Nature》。

　　

心血管疾病长期位居全球死亡原因首位，而动脉粥样硬化是其主要的病理基础。尽管他汀类药物等降脂疗法取得显著进展，但临床仍面临两大困境：一是现有风险评估体系难以识别早期患者，二是约30%接受标准治疗的患者仍存在"残余风险"。近年研究发现，肠道菌群与宿主代谢的交互作用在心血管疾病中扮演关键角色，但相关分子机制和治疗靶点仍不明朗。

西班牙国家心血管研究中心(CNIC)的研究团队通过创新性研究设计，揭示了微生物代谢物ImP的全新致病机制。研究人员首先在Apoe^-/-小鼠模型中发现，高胆固醇饮食可显著提升血浆ImP水平，且与动脉粥样硬化斑块面积呈正相关。随后在两个独立人类队列(PESA,n=400；IGT,n=1,844)中证实，ImP水平不仅能区分亚临床动脉粥样硬化患者，还与18F-FDG PET/MRI检测到的代谢活跃斑块(尤其伴骨髓激活的FDG⁺_BM亚组)显著相关。

研究采用多组学技术联用策略：通过非靶向代谢组学(LC-MS)筛选差异代谢物；16S rRNA测序分析肠道菌群组成；单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析主动脉细胞亚群变化；磷酸化蛋白质组学鉴定关键信号通路；并利用骨髓移植(Lyz2^ΔNisch小鼠)和药理学干预(AGN192403)验证靶点。

主要研究发现包括：

1. ImP诱导动脉粥样硬化：普通饮食小鼠补充ImP即可诱发斑块形成，且不改变血脂水平。流式细胞术显示ImP促进Ly6C^hi单核细胞扩增和Th1/Th17细胞分化。

2. I1R/mTOR通路机制：磷酸化蛋白质组学发现ImP通过髓系细胞特异性受体I1R激活mTOR通路，敲除Nisch基因或使用AGN192403可阻断该效应。

3. 治疗潜力验证：AGN192403不仅能预防ImP诱导的斑块形成，还可抑制高胆固醇饮食诱发的动脉粥样硬化进展，使斑块坏死核心面积减少42%。

该研究创新性地建立了"微生物-代谢物-免疫"轴在动脉粥样硬化中的因果关系，其科学价值体现在三方面：

1. 诊断标志物：ImP可作为传统风险评分(LDL-C、hs-CRP)的补充指标，提高活动性斑块的识别率(AUC提升11%)。

2. 治疗靶点：首次证实I1R拮抗剂AGN192403通过非降脂途径发挥抗动脉粥样硬化作用，为残余风险患者提供新选择。

3. 精准干预：研究提示调节特定菌群(如Escherichia/Shigella)或采用地中海饮食可能降低ImP水平，实现一级预防。

这项由Annalaura Mastrangelo和I?aki Robles-Vera共同主导的研究，为理解代谢-免疫交叉对话提供了全新视角，相关成果已申请专利(W02025002914)。正如同期评论指出，该发现"开辟了心血管疾病防治的新纪元"，未来需开展AGN192403的临床转化研究，并探索ImP在心力衰竭等疾病中的潜在作用。