中性粒细胞驱动血管闭塞、肿瘤坏死和转移的主动机制研究

这篇突破性研究揭示了中性粒细胞(NETs)通过形成中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)主动诱导肿瘤坏死的新机制。研究发现肿瘤微环境中存在一类血管受限的Ly6GHighLy6CLow中性粒细胞亚群，其通过NETs介导的血管闭塞导致下游组织缺氧坏死，并促进肿瘤细胞上皮-间质转化(EMT)，为肿瘤坏死与转移的关联提供了全新解释。研究还发现阻断NET形成可显著减少肿瘤坏死和肺转移，为癌症治疗提供了新靶点。

　　

中性粒细胞驱动血管闭塞、肿瘤坏死和转移

摘要
肿瘤坏死通常被认为是肿瘤生长超过营养供应时的被动结果，与癌症预后不良相关。然而，本研究发现中性粒细胞能够主动诱导肿瘤坏死。在多种小鼠癌症模型中，研究人员发现了一种肿瘤诱导的Ly6G^HighLy6C^Low中性粒细胞群体，这些细胞在炎症刺激下无法外渗，但比经典的Ly6G^HighLy6C^High中性粒细胞更有效地形成中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)。这些"血管受限"中性粒细胞的存在与小鼠中出现"多形性"坏死结构相关。

主要发现

中性粒细胞阻断血流，与坏死相关
研究发现肿瘤坏死区域具有复杂的"多形性"结构，而非传统的"中央坏死核心"。通过全组织透明化技术，观察到坏死区域富含中性粒细胞和NETs，且血管内中性粒细胞聚集体和NETs可导致肿瘤血管闭塞，引发下游血管床缺氧和坏死。在人类三阴性乳腺癌(TNBC)患者活检样本中也发现了类似的血管内NETs和多形性坏死结构。

坏死周围区域获得促转移特性
坏死周围区域的癌细胞表现出上皮-间质转化(EMT)特征，包括E-钙黏蛋白表达降低和波形蛋白表达增加。单细胞RNA测序分析显示，这些区域的癌细胞上调了与缺氧、迁移、EMT和TGFβ信号通路相关的基因。空间转录组学进一步证实了这些发现，表明坏死周围区域的癌细胞获得了促转移的转录特征。

肿瘤影响造血区室
研究发现肿瘤通过CXCL1表达驱动造血区室的扩张和髓系偏斜，产生一种血管受限的中性粒细胞亚群(vrPMNs)，其特征是Ly6C^Low和CD11c^High表达。这些细胞外渗能力降低，但NET形成能力增强。在肿瘤微血管中，这些中性粒细胞聚集并形成NETs，导致血管闭塞和下游组织坏死。

肿瘤诱导血管受限中性粒细胞
Ly6C^Low中性粒细胞表现出独特的转录特征，包括细胞外渗相关通路的下调。功能实验证实这些细胞外渗能力受损，但更易粘附于纤维蛋白并形成NETs。在人类乳腺癌患者中也发现了类似的中性粒细胞群体，这些细胞在血液中富集但在肿瘤组织中缺失。

阻断NETs减少坏死和转移
通过基因敲除(PAD4^ΔN小鼠)或药物干预(DNase I或双硫仑)阻断NET形成，可显著减少肿瘤坏死和肺转移。重要的是，这些干预措施不影响原发肿瘤生长，但减少了癌细胞的播散。

讨论
这项研究提出了一个全新的肿瘤坏死机制模型：肿瘤通过CXCL1表达驱动造血区室产生血管受限的中性粒细胞亚群，这些细胞在肿瘤异常血管中聚集并形成NETs，导致血管闭塞和下游组织坏死。坏死周围区域的癌细胞在缺氧环境下发生EMT，获得促转移特性。研究不仅挑战了肿瘤坏死是被动过程的传统观点，还为癌症治疗提供了新的干预靶点，特别是针对NET形成的治疗策略可能有效减少转移。