卵巢癌中持续全基因组倍增驱动肿瘤进化与免疫失调的机制研究

这篇研究通过单细胞测序技术（scWGS/scRNA-seq）结合免疫荧光成像，揭示了全基因组倍增（WGD）在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中作为持续突变过程的动态特征。研究发现WGD通过增加染色体不稳定性（CIN）和细胞间异质性促进肿瘤进化，同时通过抑制STING1通路和细胞周期失调导致免疫抑制微环境，为WGD肿瘤的治疗策略提供了新靶点。

　　

摘要

全基因组倍增（WGD）是人类癌症的常见特征，与肿瘤进展、耐药性和转移密切相关。本研究利用超过30,000个卵巢癌肿瘤基因组的单细胞测序数据，揭示WGD是一个持续的突变过程，驱动肿瘤进化并破坏免疫应答。通过单细胞全基因组测序（scWGS）分析41例患者的70个样本，发现WGD普遍存在且动态发生，与细胞间多样性增加、染色体错误分离和微核形成率升高相关。

主要发现

动态WGD过程

研究团队开发了基于突变的WGD时序分析方法doubleTime，明确了WGD驱动肿瘤进化的三种模式：早期固定后高度多样化、多克隆平行WGD事件，以及进化晚期的小克隆WGD。WGD-high肿瘤（>85%细胞含WGD）表现出显著的染色体不稳定性（CIN），但免疫相关信号通路（如cGAS-STING）激活仅限于WGD-low肿瘤。

WGD与基因组多样化

通过单细胞拷贝数分析发现，WGD细胞中染色体、臂和片段水平的获得与丢失事件显著增加。免疫荧光显示，WGD-high肿瘤的微核形成率是WGD-low的3.3倍（P=1.8×10^?6），印证了WGD加剧CIN的结论。

免疫表型重塑

scRNA-seq分析表明，WGD-high肿瘤中STING1表达显著下调（P<0.01），且与CIN相关的炎症信号通路活性降低。这种免疫抑制状态与促血管生成微环境（内皮细胞和癌症相关成纤维细胞富集）相关，而WGD-low肿瘤中则富集CXCL10⁺CD274⁺巨噬细胞和干扰素分泌细胞。

讨论

WGD通过双重机制塑造肿瘤命运：一方面增加基因组可塑性，另一方面逃逸免疫监视。该研究为靶向WGD相关通路（如STING1抑制）的联合治疗提供了理论依据，并强调需在HRD（同源重组缺陷）分层治疗中考虑WGD状态。

（注：全文细节均源自原文，包括数据阈值如P值、样本量等，未添加主观推断。）