Dupilumab治疗COPD的2型炎症生物标志物分析：BOREAS III期试验的预测价值与动态变化

研究人员针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）中2型炎症（type 2 inflammation）患者的标准疗法疗效不足问题，开展了一项随机双盲III期试验（BOREAS），评估dupilumab对生物标志物（如FeNO、IgE、eotaxin-3）的影响。结果显示，dupilumab显著降低总IgE（-22.5%）、FeNO（-28.6%）等标志物水平，且基线嗜酸性粒细胞计数（≥300 cells/μL）和FeNO浓度可预测治疗反应，为COPD精准治疗提供新策略。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内致残和致死的主要原因之一，其典型特征是进行性气流受限和持续的呼吸道症状。尽管现有标准疗法（如吸入性糖皮质激素联合长效β₂激动剂和长效抗胆碱能药物）可缓解部分症状，但约20%-40%的COPD患者存在2型炎症（type 2 inflammation），表现为嗜酸性粒细胞浸润、IgE升高及IL-4/IL-13通路激活。这类患者常面临频繁急性加重和肺功能持续下降的困境，亟需靶向治疗策略。

为探索2型炎症生物标志物在COPD治疗中的预测价值，一项名为BOREAS的III期多中心随机对照试验应运而生。该研究由Sanofi和Regeneron Pharmaceuticals资助，覆盖24国275个中心，纳入939例筛查血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL的COPD患者，随机分配至dupilumab（每2周300 mg）或安慰剂组，持续52周。研究结果发表于《The Lancet Respiratory Medicine》，揭示了dupilumab通过阻断IL-4/IL-13信号通路显著改善临床结局的机制。

研究采用的关键技术包括：1）多中心随机双盲设计，分层分析国家与基线吸入激素剂量；2）动态监测血嗜酸性粒细胞计数、FeNO、血清IgE等生物标志物；3）酶联免疫吸附法（ELISA）定量eotaxin-3和PARC（pulmonary and activation-regulated chemokine）；4）负二项模型评估急性加重率与基线标志物的交互作用。

研究结果

背景与方法

COPD的2型炎症特征包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞和IL-4/IL-13介导的免疫反应。BOREAS研究首次在COPD中评估dupilumab（靶向IL-4Rα的单抗）对多种生物标志物的影响，旨在揭示其治疗反应的预测因素。

生物标志物动态变化

• 血嗜酸性粒细胞：dupilumab组保持稳定（基线340 cells/μL vs 52周375.5 cells/μL），而安慰剂组下降更显著（408.2→351.2 cells/μL），提示疗效非依赖嗜酸性粒细胞耗竭。

• FeNO：dupilumab组中位降幅达28.6%（vs 安慰剂组6.9%），且基线FeNO≥20 ppb者疗效更优（p=0.043）。

• IgE与eotaxin-3：dupilumab显著降低总IgE（-22.5%）和eotaxin-3（-8.8%），印证其对IL-13通路的抑制。

预测性分析

基线血嗜酸性粒细胞计数（p=0.0056）和FeNO（p=0.043）与急性加重风险降低显著相关。高基线水平者接受dupilumab后获益更显著，如嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL组急性加重率降低30%。

讨论与意义

该研究首次证实dupilumab通过调控IL-4/IL-13通路而非单纯嗜酸性粒细胞清除改善COPD预后。FeNO作为易获取的标志物，其动态变化与治疗反应相关，尤其对吸烟史患者（无论当前或既往吸烟）均有显著影响。此外，eotaxin-3和PARC的下降揭示了dupilumab对趋化因子网络的广泛调控作用。

研究局限性包括人群以白人为主，且筛查设定嗜酸性粒细胞阈值可能限制结论外推。然而，这些发现为COPD精准分型及靶向治疗提供了关键证据，支持未来将FeNO和血嗜酸性粒细胞计数纳入临床决策。随着dupilumab在COPD适应症的拓展，2型炎症标志物驱动的治疗策略有望改写临床实践。