贝达喹啉联合德拉马尼、利奈唑胺和氯法齐明治疗耐多药结核病的非劣效性随机对照3期临床试验：endTB-Q研究结果解读

为解决耐利福平和氟喹诺酮类结核病（pre-XDR-TB）治疗难题，研究人员开展了一项开放标签、多中心、分层随机对照3期临床试验（endTB-Q），比较BDLC方案（贝达喹啉+德拉马尼+利奈唑胺+氯法齐明）与标准长程方案的疗效与安全性。结果显示BDLC组73周时良好结局率达87%，虽未达非劣效性标准，但在有限病变患者中疗效显著，为pre-XDR-TB分层治疗提供了重要循证依据。

　　

结核病仍然是全球重大公共卫生威胁，其中耐多药结核病（MDR-TB）和准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB，定义为对利福平和任何氟喹诺酮类药物耐药）的治疗尤为棘手。传统长程治疗方案疗程长达18-20个月，疗效欠佳且毒副作用显著。随着贝达喹啉（bedaquiline）、德拉马尼（delamanid）等新型抗结核药物的问世，开发更安全有效的短程方案成为研究热点，但针对pre-XDR-TB的高质量临床证据仍然匮乏。

为解决这一关键问题，由Médecins Sans Frontières等机构牵头的国际研究团队开展了endTB-Q临床试验。这项开放标签、多中心、分层随机对照3期研究在印度、哈萨克斯坦、莱索托等6个国家的10家医院实施，旨在评估BDLC四药联合方案（贝达喹啉+德拉马尼+利奈唑胺+氯法齐明）对比标准长程方案治疗pre-XDR-TB的疗效与安全性。研究创新性地采用分层医学策略，根据基线疾病程度（通过痰涂片和空洞情况评估）调整疗程：局限病变者接受6个月治疗，广泛病变者则延长至9个月。该研究成果发表在《The Lancet Respiratory Medicine》上，为临床决策提供了重要依据。

研究采用随机对照试验设计，主要技术方法包括：1）多中心患者招募与分层随机分组（2:1）；2）基于MGIT培养系统的标准化微生物学监测；3）采用WHO推荐的疗效终点评估标准；4）通过中心实验室进行药物敏感性测试和基因测序分析。研究团队建立了严格的质量控制体系，并由独立的数据安全监测委员会进行监督。

研究结果显示，在改良意向治疗（mITT）人群中，BDLC组73周时的良好结局率为87%，对照组为89%，调整后的风险差为0.2%。虽然未达到预设的非劣效性界值（-12%），但在疾病程度分层分析中发现重要差异：对于基线局限病变患者，BDLC组良好结局率达93%，与对照组（88%）相当；而广泛病变患者中，BDLC组疗效相对较低（83% vs 90%）。安全性方面，两组3级以上不良事件发生率相近（BDLC组68% vs 对照组73%），但BDLC组的药物永久停用率显著更低（14% vs 53%）。

微生物学分析揭示，BDLC组有9%的患者出现对至少一种研究药物的获得性耐药，主要涉及贝达喹啉和氯法齐明。值得注意的是，9例复发患者中有8例来自广泛病变组，中位复发时间为治疗结束后30.1周。这些发现提示，对于广泛病变的pre-XDR-TB患者，四药短程方案可能不足以完全清除病原体，需要更长的疗程或更强化的方案。

讨论部分强调，这是首个专门针对pre-XDR-TB人群且采用内对照设计的随机试验，证实了BDLC方案在局限病变患者中的潜在价值。研究创新性地实践了分层治疗理念，为个体化抗结核治疗提供了范式。同时，复发和获得性耐药问题凸显了氟喹诺酮类药物在短程方案中的关键地位——当结核分枝杆菌对这类药物耐药时，可能需要更多药物或更长疗程来确保疗效。

该研究对临床实践具有重要指导意义：一方面支持将BDLC方案用于局限病变的pre-XDR-TB患者，另一方面提示广泛病变患者可能需要更积极的干预策略。未来研究应着力开发更精准的疗效预测生物标志物，并探索优化方案组成和疗程的途径。此外，研究结果强调了加强耐药检测能力建设的紧迫性，特别是对新型抗结核药物的快速药敏试验，这对实现精准治疗至关重要。