综述：评估将细菌学确诊的无症状结核病作为结核病预防疫苗许可试验主要终点所需的证据

这篇综述探讨了在结核病预防疫苗许可试验中使用细菌学确诊的无症状结核病（asymptomatic TB）作为主要终点的可行性。当前以症状性结核病（symptomatic TB）为终点的试验规模大、耗时长且成本高（如M72/AS01E-4试验耗资5.5亿美元）。若疫苗对无症状TB同样有效，将其纳入终点可加速疫苗研发，但需权衡潜在风险（如漏检仅对症状性TB有效的疫苗）。文章呼吁开展研究填补证据空白，包括无症状TB的传播性、自然史及诊断标准。

　　

引言

结核病（Tuberculosis, TB）仍是全球致死率最高的单一病原体传染病。当前结核病预防疫苗的许可试验以细菌学确诊的症状性TB为主要终点，但其发生率仅占结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, M.tb）感染者的5–10%，导致试验需数万参与者、历时多年且成本高昂。2024年WHO提出新定义：细菌学确诊的无症状TB指病原检测阳性但无相关症状者，其发生率可能高于症状性TB。若疫苗对其有效，纳入该终点或可缩小试验规模。

潜在效益与风险

效益：

• 缩短研发周期：无症状TB发生率更高，可加速终点事件累积。模拟数据显示，纳入后试验样本量或减少30%。

• 早期干预：疫苗若对无症状TB有效，可阻断进展至症状性TB及后续肺部和心血管后遗症。

风险：

• 漏检有效疫苗：若疫苗仅对症状性TB有效，试验可能失败。

• 过度治疗：部分无症状TB可能自愈，广泛筛查或导致不必要的抗生素使用。

监管与政策视角

匿名调研显示，监管机构关注三大核心问题：

1. 无症状TB是否具有传播性？现有数据表明，痰涂片阳性者即使无症状，仍可能通过呼吸释放传染性气溶胶。

2. 自然史是否明确？需纵向研究确认无症状TB进展为症状性TB的比例及时间。

3. 诊断标准是否可靠？目前依赖痰培养或PCR，但敏感性在无症状人群中可能下降。

证据缺口与研究建议

关键研究：

• 传播动力学：需量化无症状TB患者的传染性，例如通过家庭接触者追踪。

• 疫苗效力：开展IIb期试验，比较疫苗对无症状与症状性TB的保护差异。

• 诊断优化：探索非痰液样本（如呼气检测）在无症状人群中的应用。

结论

尽管存在不确定性，但探索无症状TB作为终点的价值显著。优先填补证据缺口，可推动更经济高效的结核疫苗研发，最终助力全球TB防控。