基于新型评分系统(MiDAS)的多国队列研究揭示共病对难治性哮喘的影响机制

本期推荐：针对难治性哮喘表型异质性问题，研究人员通过开发多病共患评分(MiDAS)开展跨国队列研究，证实嗜酸性粒细胞(EOS)在过敏性哮喘(早发)与内源性哮喘(晚发)中存在差异病理作用，为精准选择生物制剂(如抗IL-5/IL-5R)提供表型诊断依据。

　　

哮喘治疗领域持续存在一个世纪的科学争议：嗜酸性粒细胞(EOS)究竟是气道炎症的"罪魁祸首"还是"无辜旁观者"？随着抗IL-5抗体美泊利单抗(mepolizumab)临床试验发表25周年，越来越多的证据表明，这种免疫细胞在不同哮喘表型中扮演着截然不同的角色。过敏性哮喘患者接触过敏原时EOS会短暂升高，但在症状发作中仅起次要作用；而内源性哮喘患者则持续存在EOS异常活化，直接驱动疾病进展。这种差异导致现有生物制剂疗效参差不齐，亟需建立精准的表型诊断体系。

研究人员通过分析多国哮喘队列数据，开发了创新性的多病共患评分系统(MiDAS)。研究采用横断面与纵向观察相结合的方法，主要技术包括：1)跨国多中心患者队列建立；2)动态监测外周血EOS计数(单位：个/μL)；3)标准化过敏原激发试验；4)生物制剂治疗反应评估。

【EOS在哮喘中的演变历程】

通过回顾1918年Rackemann的原始观察，结合现代队列数据证实：内源性哮喘患者基线EOS>400个/μL的比例显著高于过敏性哮喘(95% vs 35%)，且与慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)高度共病。

【靶向EOS的生物制剂：揭示哮喘机制】

关键性临床试验显示，抗IL-5R抗体贝那利珠单抗(benralizumab)能完全清除气道EOS，却对过敏原诱发的迟发哮喘反应无效。MUPPITS-2研究进一步证实，美泊利单抗仅对儿童过敏性哮喘的病毒性秋季发作有效。

【EOS类型与异质性】

研究发现过敏性哮喘的EOS升高呈一过性(接触过敏原后从380升至740个/μL)，而内源性哮喘呈持续性(>500个/μL)。虽然小鼠模型发现CD62L^hi/CD62L^lo EOS亚群，但人类哮喘中尚未证实其表型特异性。

【临床实践启示】

提出诊断流程图解：1)过敏性哮喘特征包括EOS波动、FE_NO(呼出气一氧化氮)升高、特应性体质；2)内源性哮喘特征包括持续EOS≥500个/μL、CRSwNP、成年发病。治疗选择上，抗IL-5通路药物对EOS≥500个/μL的内源性哮喘疗效显著(急性发作降低52%)。

这项发表于《The Lancet Respiratory Medicine》的研究颠覆了将EOS简单视为"可治疗特征"(treatable trait)的传统观念，确立了表型诊断优先于生物标志物的精准医疗原则。研究不仅解释了为什么部分严重哮喘患者对现有生物制剂无应答，更为个体化治疗选择提供了循证依据。遗留的科学问题包括内源性哮喘的始动机制、EOS亚群功能差异等，这些发现将推动下一代靶向药物的研发。