坦索罗辛通过抑制肝星状细胞活化改善硫代乙酰胺诱导的肝纤维化及门静脉高压

【编辑推荐】本研究针对肝硬化门静脉高压(PH)的治疗难题，通过体外LX-2细胞实验和硫代乙酰胺(TAA)诱导的大鼠模型，证实α1-肾上腺素受体拮抗剂坦索罗辛(tamsulosin)能显著抑制去甲肾上腺素(NE)激活的肝星状细胞(HSCs)，降低胶原I沉积，改善肝功能并稳定血流动力学，为肝硬化治疗提供新靶点。

　　

慢性肝病导致的肝纤维化和门静脉高压(PH)是全球死亡主因之一，其核心病理机制是肝星状细胞(HSCs)异常活化导致的细胞外基质沉积和肝内血管阻力(IHVR)升高。现有治疗如非选择性β受体阻滞剂虽能缓解症状，但可能影响肝细胞再生能力。墨西哥国立自治大学（Universidad Autónoma de Aguascalientes）的研究团队发现，选择性α₁-肾上腺素受体拮抗剂坦索罗辛(tamsulosin)在抑制HSCs活化方面具有独特优势，相关成果发表于《Life Sciences》。

研究采用双管齐下的策略：体外实验中通过SYTOX Green染色和Calcein-AM检测评估LX-2细胞活性，结合qPCR分析胶原-1、α-SMA等纤维化标志物；体内实验建立TAA诱导的大鼠肝硬化模型，通过组织学染色、原位肝灌注等技术评估门静脉压力变化。

【主要技术方法】

1. LX-2细胞模型：检测NE诱导的HSCs活化及药物干预效果

2. TAA大鼠模型：4周诱导肝硬化后给予4周坦索罗辛(0.4 mg/kg)或卡维地洛(16 mg/kg)治疗

3. 原位肝灌注技术：精确测量门静脉压力变化

【Preserved membrane integrity with dose-dependent viability changes】

低浓度坦索罗辛(0.01-1 μM)不影响LX-2细胞膜完整性，但能抑制NE诱导的细胞增殖。值得注意的是，高浓度药物反而促进细胞生长，提示治疗窗需精确控制。

【Blocked proliferation and retinol storage loss】

NE刺激使HSCs丧失维生素A储存能力并上调α-SMA表达，而坦索罗辛处理组细胞保持星状形态，PPAR-γ表达量较卡维地洛组提高2.3倍，证实其特异性阻断α_1A受体通路的效果更优。

【In vivo hemodynamic improvements】

TAA模型组门静脉压力达14.2±0.8 mmHg，坦索罗辛治疗组降至9.5±0.6 mmHg，且无卡维地洛导致的动脉低血压副作用。肝脏羟脯氨酸含量降低41%，胶原纤维面积减少63%，ALT/AST水平恢复近正常。

结论表明，坦索罗辛通过双重机制发挥作用：一方面阻断NE-α_1A受体轴抑制HSCs活化，减少胶原I沉积；另一方面改善肝窦内皮细胞(LSECs)功能，降低IHVR而不影响全身血压。该研究为肝硬化治疗提供了兼具抗纤维化和血流动力学调节作用的新选择，其临床转化潜力值得期待。