海洋多醚毒素hYTXs通过TLR4/MyD88/NFκB与Nrf2/HO-1双通路调控发挥抗炎作用机制研究

本研究针对炎症性疾病治疗需求，首次揭示海洋多醚毒素hYTXs通过抑制TLR4/MyD88/NFκB信号通路（降低IL-6/TNF-α分泌，抑制iNOS/COX-2表达）并激活Nrf2/HO-1抗氧化通路，在LPS诱导的巨噬细胞炎症模型和动物实验中展现显著抗炎效果，为开发海洋来源抗炎药物提供新策略。

　　

炎症是机体应对病原体或组织损伤的防御反应，但过度激活会导致多种疾病。目前临床常用非甾体抗炎药存在胃肠道副作用，而糖皮质激素长期使用易引发代谢紊乱。海洋生物活性物质因其独特结构成为药物开发新来源，其中源自赤潮藻类的多醚毒素家族因神经毒性被广泛研究，但其抗炎潜力尚未充分挖掘。清华大学深圳国际研究生院的研究团队在《Life Sciences》发表研究，首次系统揭示同型叶条藻毒素（homoyessotoxin, hYTXs）通过双重调控经典炎症通路和抗氧化通路发挥抗炎作用的分子机制。

研究采用网络药理学预测结合分子对接筛选靶点，通过LPS刺激RAW264.7巨噬细胞构建体外炎症模型，建立LPS诱导的全身炎症和二甲苯致耳水肿小鼠模型进行验证。关键技术包括：基于Super-PRED平台的靶点预测、分子动力学模拟（200 ns）、ELISA检测细胞因子、Western blot分析通路蛋白、免疫组化评估组织病理变化等。

【Target identification for hYTXs and anti-inflammatory pathways】

通过SMILES结构预测获得158个hYTXs潜在靶点，与4358个抗炎基因取交集确定126个关键靶点。蛋白互作网络分析显示TLR4、NFκB1、IL6等处于核心节点，提示hYTXs可能干预先天免疫和氧化应激通路。

【Identification of overlapping targets between hYTXs and anti-inflammatory genes】

分子对接显示hYTXs与TLR4结合能达-8.7 kcal/mol，优于已知抑制剂TAK-242。动力学模拟证实复合物在200 ns内保持稳定，关键结合位点为TLR4的Leu³⁸⁷和Tyr⁴³⁶残基。

【Key findings】

体外实验证实hYTXs（10 μM）使LPS诱导的IL-6和TNF-α分泌降低62.3%和57.8%，抑制iNOS和COX-2表达达54.2%。机制上：1）阻断LPS-TLR4结合，减少MyD88依赖的NFκB核转位；2）促进Nrf2入核并上调HO-1表达3.1倍，该效应可被HO-1抑制剂ZnPP IX部分逆转。动物实验中，hYTXs（1 mg/kg）使LPS肺炎模型肺泡灌洗液中性粒细胞减少68.5%，肺湿干重比下降29.7%；在耳水肿模型中抑制血管通透性增加和ED₁⁺巨噬细胞浸润。

【Discussion】

该研究突破性发现hYTXs具有浓度依赖性双相调节特性：低浓度（<5 μM）主要通过Nrf2/HO-1通路清除ROS，高浓度（5-20 μM）则显著抑制TLR4/NFκB信号传导。这种独特机制使其在脓毒症等急性炎症和关节炎等慢性炎症中均具应用潜力。值得注意的是，hYTXs在10 μM浓度下未表现细胞毒性，与传统神经毒性认知形成鲜明对比，提示其可能具有治疗窗口。

研究由高昕宇、陈奎霖等完成，通讯作者为周瑾和谢卫东，获深圳市科技计划（KCXFZ20230731093402005）和国家重点研发计划（2023YFA0914300）资助。该成果不仅为海洋毒素的药用价值开发提供范例，其双通路协同作用机制也为设计新一代抗炎药物提供思路，特别对解决当前靶向单通路药物的耐药性问题具有启示意义。