线粒体p32通过调控p-TBK1影响结直肠癌放射敏感性的机制研究

为解决结直肠癌(CRC)患者放疗抵抗难题，中国医学科学院放射医学研究所团队开展线粒体蛋白p32调控放射敏感性机制研究。研究发现p32缺失通过诱导线粒体功能障碍、mtDNA泄漏激活cGAS-STING-TBK1通路，显著增强CRC细胞放射敏感性。该研究为克服CRC放疗抵抗提供了新靶点，发表于《Life Sciences》。

　　

在肿瘤治疗领域，结直肠癌(CRC)的放疗抵抗始终是困扰临床医生的难题——约50%患者对射线不敏感，导致五年生存率仅65%。这种抵抗性与复杂的DNA损伤修复机制密切相关，当电离辐射(IR)造成DNA双链断裂(DSBs)时，癌细胞能通过激活DNA损伤应答(DDR)通路完成自我修复。近年来，科学家们逐渐将目光投向线粒体这个"细胞能量工厂"，发现其功能紊乱会引发线粒体DNA(mtDNA)泄漏，进而激活免疫信号通路。但线粒体如何与DDR"对话"影响放疗效果，仍是未解之谜。

中国医学科学院放射医学研究所的研究团队在《Life Sciences》发表重要成果，揭示了线粒体蛋白翻译调控因子p32在CRC放疗抵抗中的关键作用。通过构建p32基因敲除(p32-KO)细胞模型，研究人员发现：当这个"线粒体翻译指挥官"缺失时，CRC细胞不仅出现线粒体嵴结构破坏、电子传递链(ETC)复合体I功能异常，还会通过线粒体通透性转换孔(mPTP)泄漏mtDNA到胞质。这些泄漏的mtDNA如同"危险信号弹"，被DNA感受器cGAS捕获后，触发STING-TBK1信号通路级联反应，最终导致DDR功能紊乱。

研究采用多组学技术联用的策略：通过TCGA数据库分析CRC患者p32表达谱；建立小鼠移植瘤模型进行体内放疗实验；采用透射电镜观察线粒体超微结构；通过γH2AX焦点检测和免疫印迹分析DDR标志物p-ATM/p-CHK2；结合Mdivi-1和环孢素A(CsA)药物干预验证mPTP作用。

生物信息学分析显示，p32在胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中高表达，尤其在CRC组织显著上调。临床样本免疫组化证实，p32高表达患者五年生存率降低38%，提示其可作为预后标志物。

p32-KO细胞经X射线照射后，γH2AX焦点数量增加2.3倍，细胞存活率下降56%。动物实验显示，移植p32-KO肿瘤的小鼠放疗后瘤体缩小71%，显著优于对照组。

<线粒体分裂-mptp-mtdna泄漏轴>
电镜观察到p32-KO细胞线粒体呈现"碎片化"形态，动态相关蛋白1(DRP1)磷酸化水平升高3.1倍。使用线粒体分裂抑制剂Mdivi-1或mPTP阻滞剂CsA处理，可减少42%的mtDNA泄漏。

胞质mtDNA激活cGAS产生cGAMP，促使STING转位至高尔基体，触发TBK1自磷酸化。当同时敲除TBK1时，p32-KO细胞的放射增敏效应被逆转，证实该通路的核心地位。

这项研究首次阐明p32通过"线粒体质量控制-cGAS-STING-TBK1-DDR"调控轴影响CRC放射敏感性的分子机制。临床转化方面，针对p32的小分子抑制剂联合放疗，或可成为克服CRC放疗抵抗的新策略。理论创新上，该发现将线粒体蛋白翻译调控、先天免疫应答和DNA损伤修复三大系统有机联系，为肿瘤放射生物学研究开辟了新视角。正如研究者所言："靶向线粒体介导的TBK1激活，可能成为精准放疗的破冰之刃"。